Dalbavancin voor de behandeling van grampositieve osteoarticulaire infecties

Dalbavancin, momenteel door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van infecties van huid en weke delen (SSTI), is een lipoglycopedptide met bactericide activiteit in vitro tegen Staphylococcus aureus, waaronder MRSA- en VISA-stammen, en Streptococcus pyogenes. De bacteriedodende werking is voornamelijk het gevolg van de remming van de biosynthese van de celwand, met name het voorkomen van de opname van N-acetylmuraminezuur (NAM) en N-acetylglucosamine (NAG)-peptidesubeenheden in de peptidoglycaanmatrix. Dalbavancin verandert de bacteriële celmembraanpermeabiliteit en RNA-synthese. Het is sterk eiwitgebonden, voornamelijk aan albumine, met een halfwaardetijd van 346 uur. Ongeveer 33% van het onveranderde geneesmiddel wordt uitgescheiden in de urine, 20% via feces en 12% als de minder belangrijke metaboliet, hydroxyl-dalbavancin. Er is een minimale kans op interacties tussen geneesmiddelen; het is geen substraat, inductor of remmer van CYP450-iso-enzymen in de lever en de toediening van CYP450-substraten, -remmers of -inductoren heeft geen invloed op de klaringssnelheid. In SSTI-onderzoeken werd aangetoond dat dalbavancin niet-inferieur is aan vancomycine en linezolid.

Prothetische gewrichtsinfecties (PJI) zijn een opkomend gezondheidsprobleem. Hoewel de incidentie van deze infecties historisch laag is (ongeveer 0,5% - 1,0% van de gevallen). implantaten), door de snelle toename van het aantal heup-, knie- en andere gewrichtsimplantaten neemt het absolute aantal besmettingsgevallen toe. In 2010 werden 332.000 heupgewrichten en 719.000 kniegewrichten geïmplanteerd. Dit alleen vertaalt zich conservatief in 5.000-10.000 gevallen, met een economische impact van $ 1 miljard. Het beheer van PJI is bijzonder uitdagend omdat langdurige antibioticatherapie in de meeste gevallen gepaard gaat met verwijdering van de prothese en herimplantatie.

Voor langdurige antimicrobiële toediening vereist de huidige zorgstandaard een perifeer ingebrachte centrale katheter (PICC) of een andere intravasculaire katheter, en dagelijkse/meerdere dagelijkse infusies. Er zijn aanzienlijke kosten voor het onderhouden van de intravasculaire toegang, medicijnen, thuiszorg en monitoring, evenals het infectierisico van de chronische verblijfslijn die vaak wordt gebruikt. Er is duidelijk behoefte aan alternatieve zorgmodellen voor de huidige aanpak. Dalbavancin is, vanwege zijn activiteitsprofiel tegen Gram-positieve organismen en zijn farmacokinetiek die een wekelijkse of om de week dosering mogelijk maakt, een gunstige optie. Deze optie zou de behoefte aan intraveneuze toegang op lange termijn overbodig maken, omdat hoogstens wekelijkse intraveneuze infusies zouden worden uitgevoerd.

In termen van botinfectie heeft dalbavancin gunstige farmacokinetische eigenschappen. Een PK-studie uitgevoerd bij proefpersonen die electieve orthopedische chirurgie ondergingen, vond dat dalbavancin (gedoseerd met 1000 mg IV bij opname en vervolgens 500 mg per week gedurende maximaal 7 weken) niveaus in corticaal bot handhaafde op bacteriedodende niveaus, op> 50x de MIC van typisch stafylokokkenorganisme (inclusief MRSA). Dierstudies in een osteomyelitismodel bij ratten toonden ook aan dat dalvabancin vergelijkbaar was met vancomycine. Vanwege dezelfde PK-eigenschappen biedt dalbavancin de mogelijkheid om de kosten en morbiditeit bij inheemse gewrichts- en prothetische gewrichtsinfecties aanzienlijk te verminderen.

Dit is een gerandomiseerde, open-label studie in twee centra van dalbavancin versus standaard intraveneuze therapiecontrolecomparator bij de behandeling van proefpersonen met gram-positieve inheemse gewrichts- of prothetische gewrichtsinfecties. De primaire uitkomstvariabele is klinische genezing op dag 42 na start van de behandeling bij alle gerandomiseerde patiënten. Veiligheid en verdraagbaarheid zullen ook tijdens de onderzoeksperiode worden beoordeeld via laboratoriummetingen en AE-monitoring. Bovendien zal de klinische respons worden gemeten aan de hand van door de patiënt gerapporteerde resultaten met verandering ten opzichte van de basislijnsymptomen en aan de hand van een vragenlijst over de kwaliteit van leven.

In aanmerking komende proefpersonen met bevestigde gram-positieve gewrichtsinfecties zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om open-label dalbavancin of standaard IV-therapie te krijgen. Standaard IV-therapie zal afhangen van de gevoeligheid voor antibiotica van de veroorzakende ziekteverwekker. Proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar dalbavancin hebben mogelijk niet langer dan 120 uur voor de eerste dosis dalbavancin de standaardbehandeling gekregen. Proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar zorgstandaard kunnen de behandelingskuur voortzetten als deze al is gestart, of de eerste dosis krijgen bij het basisbezoek.