グラム陽性骨関節感染症の治療のためのダルババンシン

ダルババンシンは、皮膚および軟部組織感染症 (SSTI) の治療薬として現在 FDA に承認されており、in vitro で MRSA および VISA 株を含む黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌に対して殺菌活性を持つリポグリコペプチドです。 その殺菌作用は、主に細胞壁生合成の阻害、特にペプチドグリカン マトリックスへの N-アセチルムラミン酸 (NAM) および N-アセチルグルコサミン (NAG) ペプチド サブユニットの取り込みの阻害に起因します。 ダルババンシンは、細菌細胞膜の透過性と RNA 合成を変化させます。 これは、主にアルブミンに高度に結合したタンパク質であり、半減期は 346 時間です。 未変化の薬物の約 33% が尿中に排泄され、20% が糞便を介して排泄され、12% が微量代謝物であるヒドロキシル-ダルババンシンとして排泄されます。 薬物間相互作用の可能性は最小限です。それは肝臓CYP450アイソザイムの基質、誘導剤または阻害剤ではなく、CYP450基質、阻害剤または誘導剤の投与はそのクリアランス速度に影響を与えません。 SSTI試験では、ダルババンシンはバンコマイシンおよびリネゾリドに劣らないことが実証されました。

人工関節感染症 (PJI) は、新たな健康問題です。 これらの感染症の発生率は歴史的に低いですが (約 0.5%-1.0 の インプラント）、股関節、膝関節およびその他の関節インプラントの数が急速に増加しているため、感染の絶対数が増加しています。 2010 年には、332,000 の股関節と 719,000 の膝関節が移植されました。 これだけでも、5,000 ～ 10,000 件のケースに相当し、10 億ドルの経済的影響があります。 PJI の管理は、ほとんどの場合、長期の抗生物質療法がプロテーゼの除去と再移植を伴うため、特に困難です。

長期の抗菌薬投与の場合、現在の標準治療では、末梢挿入中心カテーテル (PICC) または他の血管内留置カテーテル、および毎日/複数回の毎日の注入が必要です。 頻繁にアクセスされる慢性留置ラインの感染リスクだけでなく、血管内アクセス、薬剤、在宅医療および監視を維持するための実質的なコストがあります。 現在のアプローチに代わるケアモデルが明らかに必要です。 ダルババンシンは、グラム陽性生物に対する活性プロファイルと、毎週または隔週の投与を可能にする薬物動態のために、好ましい選択肢です。 このオプションは、せいぜい毎週の IV 注入が実行されるため、長期の IV アクセスの必要性を排除します。

骨感染に関しては、ダルババンシンは好ましい薬物動態特性を持っています。 選択的整形外科手術を受ける被験者で実施された PK 研究では、ダルババンシン (登録時に 1000mg IV で投与され、その後 7 週間まで毎週 500mg で投与) が皮質骨のレベルを殺菌レベルで維持し、典型的なブドウ球菌生物の MIC の 50 倍以上であることがわかりました ( MRSA）。 ラットの骨髄炎モデルにおける動物実験でも、ダルババンシンがバンコマイシンに匹敵することがわかりました。 これらの同じ PK 特性により、ダルババンシンは、自然関節および人工関節感染症のコストと罹患率を大幅に削減する機会を提供します。

これは、グラム陽性の生来の関節感染または人工関節感染を有する被験者の治療における、ダルババンシンと標準的な静脈内療法の対照比較の 2 施設無作為化非盲検試験です。 主要転帰変数は、無作為化されたすべての患者における治療開始後 42 日目の臨床治癒です。 安全性と忍容性も、実験室での測定とAEモニタリングを介して、研究期間全体にわたって評価されます。 さらに、臨床反応は、ベースライン症状からの変化を伴う患者報告の転帰および生活の質のアンケートによって測定されます。

グラム陽性関節感染が確認された適格な被験者は、非盲検ダルババンシンまたは標準IV療法を受けるために2：1の比率で無作為化されます。 標準的な IV 療法は、原因病原体の抗生物質感受性に依存します。 ダルババンシンに無作為に割り付けられた被験者は、最初のダルババンシン投与前に 120 時間以内に標準治療を受けていた可能性があります。 標準治療に無作為に割り付けられた被験者は、すでに開始されている場合は治療コースを継続するか、ベースライン訪問時に最初の投与を受けることができます。