Dalbavancin zur Behandlung von grampositiven osteoartikulären Infektionen

Dalbavancin, derzeit von der FDA für die Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen (SSTI) zugelassen, ist ein Lipoglykopedeptid mit bakterizider In-vitro-Aktivität gegen Staphylococcus aureus, einschließlich MRSA- und VISA-Stämme, und Streptococcus pyogenes. Seine bakterizide Wirkung resultiert hauptsächlich aus der Hemmung der Zellwandbiosynthese, insbesondere der Verhinderung des Einbaus von N-Acetylmuraminsäure (NAM)- und N-Acetylglucosamin (NAG)-Peptid-Untereinheiten in die Peptidoglycan-Matrix. Dalbavancin verändert die Permeabilität von Bakterienzellmembranen und die RNA-Synthese. Es ist stark proteingebunden, hauptsächlich an Albumin, mit einer Halbwertszeit von 346 Stunden. Ungefähr 33 % des unveränderten Arzneimittels werden mit dem Urin ausgeschieden, 20 % über den Kot und 12 % als Nebenmetabolit, Hydroxyl-Dalbavancin. Es besteht ein minimales Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen; es ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor von hepatischen CYP450-Isoenzymen, und die Verabreichung von CYP450-Substraten, -Inhibitoren oder -Induktoren beeinflusst seine Clearance-Rate nicht. In SSTI-Studien wurde gezeigt, dass Dalbavancin Vancomycin und Linezolid nicht unterlegen ist.

Prothetische Gelenkinfektionen (PJI) sind ein aufkommendes Gesundheitsproblem. Obwohl die Inzidenz dieser Infektionen historisch niedrig ist (ungefähr 0,5 % - 1,0 of Implantate), durch die rasante Zunahme von Hüft-, Knie- und anderen Gelenkimplantaten nimmt die absolute Zahl der Infektionsfälle zu. 2010 wurden 332.000 Hüftgelenke und 719.000 Kniegelenke implantiert. Dies allein entspricht konservativ 5.000 bis 10.000 Fällen mit einer wirtschaftlichen Auswirkung von 1 Milliarde US-Dollar. Die Behandlung von PJI ist besonders herausfordernd, da eine langfristige Antibiotikatherapie in den meisten Fällen mit einer Entfernung der Prothese und einer Reimplantation einhergeht.

Für die langfristige antimikrobielle Verabreichung erfordert der aktuelle Behandlungsstandard einen peripher eingeführten Zentralkatheter (PICC) oder einen anderen intravaskulären Verweilkatheter und tägliche/mehrere tägliche Infusionen. Es gibt erhebliche Kosten für die Aufrechterhaltung des intravaskulären Zugangs, der Medikamente, der häuslichen Krankenpflege und Überwachung sowie des Infektionsrisikos der chronischen Verweilleitung, auf die häufig zugegriffen wird. Es besteht ein eindeutiger Bedarf an alternativen Versorgungsmodellen zum derzeitigen Ansatz. Dalbavancin ist aufgrund seines Aktivitätsprofils gegen grampositive Organismen und seiner Pharmakokinetik, die eine wöchentliche oder alle zwei Wochen erfolgende Verabreichung ermöglichen würde, eine günstige Option. Diese Option würde die Notwendigkeit eines langfristigen IV-Zugangs eliminieren, da höchstens wöchentliche IV-Infusionen durchgeführt würden.

Im Hinblick auf Knocheninfektionen hat Dalbavancin günstige pharmakokinetische Eigenschaften. Eine PK-Studie, die an Probanden durchgeführt wurde, die sich einer elektiven orthopädischen Operation unterzogen, ergab, dass Dalbavancin (dosiert mit 1000 mg i.v. bei der Aufnahme und dann 500 mg wöchentlich für bis zu 7 Wochen) im kortikalen Knochen bakterizide Spiegel bei >50x der MHK typischer Staphylokokken-Organismen (einschließlich MRSA). Tierstudien in einem Ratten-Osteomyelitis-Modell ergaben auch, dass Dalvabancin mit Vancomycin vergleichbar war. Aufgrund dieser gleichen PK-Eigenschaften bietet Dalbavancin die Möglichkeit, Kosten und Morbidität bei nativen Gelenk- und Gelenkprotheseninfektionen erheblich zu reduzieren.

Dies ist eine zweizentrische, randomisierte, unverblindete Studie mit Dalbavancin im Vergleich zu einem Kontrollvergleichspräparat für die intravenöse Standardtherapie bei der Behandlung von Patienten mit grampositiven nativen Gelenk- oder Gelenkprotheseninfektionen. Die primäre Ergebnisvariable ist die klinische Heilung an Tag 42 nach Behandlungsbeginn bei allen randomisierten Patienten. Sicherheit und Verträglichkeit werden auch während des gesamten Studienzeitraums durch Labormessungen und AE-Überwachung bewertet. Darüber hinaus wird das klinische Ansprechen anhand der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse mit Veränderungen gegenüber den Ausgangssymptomen und anhand des Fragebogens zur Lebensqualität gemessen.

Geeignete Probanden mit bestätigten grampositiven Gelenkinfektionen werden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert, um eine Open-Label-Dalbavancin- oder Standard-IV-Therapie zu erhalten. Die IV-Standardtherapie hängt von der Antibiotika-Empfindlichkeit des verursachenden Pathogens ab. Patienten, die für Dalbavancin randomisiert wurden, dürfen vor der ersten Dalbavancin-Dosis nicht länger als 120 Stunden eine Standardtherapie erhalten haben. Patienten, die randomisiert der Standardbehandlung zugeteilt wurden, können mit der bereits begonnenen Behandlung fortfahren oder die erste Dosis bei der Grunduntersuchung erhalten.