Dalbavancina per il trattamento delle infezioni osteoarticolari Gram-positive

La dalbavancina, attualmente approvata dalla FDA per il trattamento delle infezioni della pelle e dei tessuti molli (SSTI), è un lipoglicopedptide con attività battericida in vitro contro lo Staphylococcus aureus, compresi i ceppi MRSA e VISA, e lo Streptococcus pyogenes. La sua azione battericida deriva principalmente dall'inibizione della biosintesi della parete cellulare, in particolare dalla prevenzione dell'incorporazione delle subunità peptidiche dell'acido N-acetilmuramico (NAM) e dell'N-acetilglucosamina (NAG) nella matrice del peptidoglicano. La dalbavancina altera la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi dell'RNA. È altamente legato alle proteine, principalmente all'albumina, con un'emivita di 346 ore. Circa il 33% del farmaco immodificato viene escreto nelle urine, il 20% attraverso le feci e il 12% come metabolita minore, idrossil-dalbavancina. Esiste un potenziale minimo per le interazioni farmacologiche; non è un substrato, un induttore o un inibitore degli isoenzimi epatici del CYP450 e la somministrazione di substrati, inibitori o induttori del CYP450 non ne influenza la velocità di clearance. Negli studi SSTI, Dalbavancin si è dimostrato non inferiore a vancomicina e linezolid.

Le infezioni articolari protesiche (PJI) sono un problema di salute emergente. Sebbene l'incidenza di queste infezioni sia storicamente bassa (circa 0,5%-1,0 di protesi), a causa del rapido aumento del numero di protesi dell'anca, del ginocchio e di altre articolazioni, il numero assoluto di casi di infezione è in aumento. Nel 2010 sono state impiantate 332.000 articolazioni dell'anca e 719.000 articolazioni del ginocchio. Questo da solo si traduce prudentemente in 5.000-10.000 casi, con un impatto economico di 1 miliardo di dollari. La gestione della PJI è particolarmente impegnativa perché la terapia antibiotica a lungo termine nella maggior parte dei casi è accompagnata dalla rimozione della protesi e dal reimpianto.

Per la somministrazione di antimicrobici a lungo termine, l'attuale standard di cura richiede un catetere centrale inserito perifericamente (PICC) o un altro catetere intravascolare a permanenza e infusioni giornaliere/multiple giornaliere. Vi è un costo sostanziale per mantenere l'accesso intravascolare, i farmaci, l'assistenza sanitaria domiciliare e il monitoraggio, nonché il rischio di infezione della linea di permanenza cronica a cui si accede frequentemente. Vi è una chiara necessità di modelli assistenziali alternativi all'approccio attuale. La dalbavancina, a causa del suo profilo di attività contro i microrganismi Gram-positivi e della sua farmacocinetica che consentirebbe un dosaggio settimanale oa settimane alterne, è un'opzione favorevole. Questa opzione eliminerebbe la necessità di un accesso IV a lungo termine, perché al massimo verrebbero eseguite infusioni IV settimanali.

In termini di infezione ossea, la dalbavancina ha proprietà farmacocinetiche favorevoli. Uno studio farmacocinetico eseguito su soggetti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva ha rilevato che la dalbavancina (dosata a 1000 mg EV all'arruolamento e poi 500 mg a settimana fino a 7 settimane) manteneva i livelli nell'osso corticale a livelli battericidi, a >50 volte la MIC del tipico organismo stafilococcico (incluso MRSA). Gli studi sugli animali in un modello di osteomielite di ratto hanno anche scoperto che la dalvabancina era paragonabile alla vancomicina. A causa di queste stesse proprietà farmacocinetiche, la dalbavancina offre l'opportunità di ridurre sostanzialmente i costi e la morbilità nelle infezioni articolari native e protesiche.

Questo è uno studio a due centri, randomizzato, in aperto di dalbavancina rispetto al controllo di controllo della terapia endovenosa standard nel trattamento di soggetti con infezioni articolari native o protesiche gram-positive. L'outcome primario è la cura clinica al giorno 42 dopo l'inizio del trattamento in tutti i pazienti randomizzati. La sicurezza e la tollerabilità saranno inoltre valutate durante tutto il periodo di studio tramite misurazioni di laboratorio e monitoraggio degli eventi avversi. Inoltre, la risposta clinica sarà misurata dagli esiti riportati dal paziente con cambiamento rispetto ai sintomi basali e dal questionario sulla qualità della vita.

I soggetti idonei con infezioni articolari confermate da Gram-positivi saranno randomizzati in un rapporto di 2: 1 per ricevere dalbavancina in aperto o terapia IV standard. La terapia IV standard dipenderà dalla suscettibilità agli antibiotici del patogeno responsabile. I soggetti randomizzati a dalbavancina possono aver ricevuto la terapia standard per non più di 120 ore prima della prima dose di dalbavancina. I soggetti randomizzati allo standard di cura possono continuare con il ciclo di trattamento se già iniziato o ricevere la prima dose alla visita basale.