Dalbawancyna do leczenia Gram-dodatnich infekcji kostno-stawowych

Dalbawancyna, obecnie zatwierdzona przez FDA do leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich (SSTI), jest lipoglikopedydem o działaniu bakteriobójczym in vitro na Staphylococcus aureus, w tym szczepy MRSA i VISA oraz Streptococcus pyogenes. Jego działanie bakteriobójcze wynika przede wszystkim z hamowania biosyntezy ściany komórkowej, a konkretnie z zapobiegania wbudowywaniu podjednostek kwasu N-acetylomuraminowego (NAM) i N-acetyloglukozaminy (NAG)-peptydu do macierzy peptydoglikanu. Dalbawancyna zmienia przepuszczalność błony komórkowej bakterii i syntezę RNA. W dużym stopniu wiąże się z białkami, głównie z albuminami, a okres półtrwania wynosi 346 godzin. Około 33% leku w postaci niezmienionej jest wydalane z moczem, 20% z kałem, a 12% w postaci drugorzędnego metabolitu, hydroksydalbawancyny. Istnieje minimalny potencjał interakcji lek-lek; nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem wątrobowych izoenzymów CYP450, a podawanie substratów, inhibitorów lub induktorów CYP450 nie wpływa na szybkość jego klirensu. W badaniach SSTI wykazano, że dalbawancyna nie jest gorsza od wankomycyny i linezolidu.

Infekcje protez stawowych (PJI) to pojawiający się problem zdrowotny. Chociaż częstość występowania tych infekcji jest historycznie niska (około 0,5%-1,0% z implanty), ze względu na szybki wzrost liczby implantów biodrowych, kolanowych i innych stawów, rośnie bezwzględna liczba przypadków infekcji. W 2010 roku wszczepiono 332 000 stawów biodrowych i 719 000 stawów kolanowych. Samo to konserwatywnie przekłada się na 5 000-10 000 przypadków, z ekonomicznym skutkiem w wysokości 1 miliarda dolarów. Leczenie PJI jest szczególnie trudne, ponieważ długotrwała antybiotykoterapia w większości przypadków towarzyszy usunięciu protezy i ponownemu wszczepieniu.

W przypadku długotrwałego podawania środków przeciwdrobnoustrojowych, obecny standard opieki wymaga cewnika centralnego wprowadzonego obwodowo (PICC) lub innego stałego cewnika wewnątrznaczyniowego oraz codziennych/kilkukrotnych infuzji dziennie. Utrzymanie dostępu donaczyniowego, leków, domowej opieki zdrowotnej i monitorowania wiąże się ze znacznymi kosztami, a także z ryzykiem zakażenia przewlekłej linii żyjącej, do której dostęp jest często uzyskiwany. Istnieje wyraźna potrzeba alternatywnych modeli opieki w stosunku do obecnego podejścia. Korzystną opcją jest dalbawancyna, ze względu na swój profil aktywności wobec organizmów Gram-dodatnich i farmakokinetykę, która pozwalałaby na dawkowanie co tydzień lub co drugi tydzień. Ta opcja wyeliminowałaby potrzebę długoterminowego dostępu dożylnego, ponieważ wykonywane byłyby co najwyżej cotygodniowe wlewy dożylne.

W przypadku zakażenia kości dalbawancyna ma korzystne właściwości farmakokinetyczne. Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów poddawanych planowym zabiegom ortopedycznym wykazało, że dalbawancyna (podawana dożylnie w dawce 1000 mg w chwili włączenia do badania, a następnie 500 mg co tydzień przez okres do 7 tygodni) utrzymywała poziom w kości korowej na poziomie bakteriobójczym, wynoszącym >50 razy MIC typowego organizmu gronkowca (w tym MRSA). Badania na zwierzętach na szczurzym modelu zapalenia kości i szpiku również wykazały, że dalwabancyna była porównywalna z wankomycyną. Ze względu na te same właściwości farmakokinetyczne dalbawancyna oferuje możliwość znacznego obniżenia kosztów i zachorowalności w zakażeniach stawów natywnych i stawów protetycznych.

Jest to dwuośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie porównujące dalbawancynę ze standardową kontrolną terapią dożylną w leczeniu pacjentów z Gram-dodatnimi natywnymi zakażeniami stawów lub protezami stawów. Podstawową zmienną wyniku jest wyleczenie kliniczne w 42. dniu po rozpoczęciu leczenia u wszystkich randomizowanych pacjentów. Bezpieczeństwo i tolerancja będą również oceniane przez cały okres badania za pomocą pomiarów laboratoryjnych i monitorowania zdarzeń niepożądanych. Ponadto odpowiedź kliniczna będzie mierzona na podstawie wyników zgłaszanych przez pacjentów ze zmianą objawów w stosunku do wartości wyjściowych oraz kwestionariuszem jakości życia.

Kwalifikujący się pacjenci z potwierdzonym Gram-dodatnim zakażeniem stawów zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej otwartą terapię dalbawancyną lub standardową terapię dożylną. Standardowa terapia dożylna będzie zależała od wrażliwości patogenu na antybiotyki. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dalbawancynę mogli otrzymać standardowe leczenie nie dłużej niż 120 godzin przed pierwszą dawką dalbawancyny. Pacjenci przydzieleni losowo do standardowej opieki mogą kontynuować kurs leczenia, jeśli już został rozpoczęty, lub otrzymać pierwszą dawkę podczas wizyty wyjściowej.