Dalbavancin pro léčbu grampozitivních osteoartikulárních infekcí

Dalbavancin, v současnosti schválený FDA pro léčbu infekcí kůže a měkkých tkání (SSTI), je lipoglykopedptid s baktericidní aktivitou in vitro proti Staphylococcus aureus, včetně kmenů MRSA a VISA, a Streptococcus pyogenes. Jeho baktericidní účinek vyplývá především z inhibice biosyntézy buněčné stěny, konkrétně z prevence inkorporace peptidových podjednotek N-acetylmuramové kyseliny (NAM) a N-acetylglukosaminu (NAG) do peptidoglykanové matrice. Dalbavancin mění permeabilitu bakteriální buněčné membrány a syntézu RNA. Je silně vázán na proteiny, primárně na albumin, s poločasem rozpadu 346 hodin. Přibližně 33 % nezměněného léčiva se vylučuje močí, 20 % stolicí a 12 % jako vedlejší metabolit, hydroxyl-dalbavancin. Existuje minimální potenciál pro lékové interakce; není substrátem, induktorem ani inhibitorem jaterních izoenzymů CYP450 a podávání substrátů, inhibitorů nebo induktorů CYP450 neovlivňuje rychlost jeho clearance. Ve studiích SSTI bylo prokázáno, že dalbavancin není horší než vankomycin a linezolid.

Infekce protetických kloubů (PJI) jsou nově se objevujícím zdravotním problémem. I když je výskyt těchto infekcí historicky nízký (přibližně 0,5 % až 1,0 procenta implantáty), z důvodu rychlého nárůstu počtu kyčelních, kolenních a dalších kloubních implantátů roste absolutní počet případů infekcí. V roce 2010 bylo implantováno 332 000 kyčelních kloubů a 719 000 kolenních kloubů. To samo o sobě konzervativně znamená 5 000–10 000 případů s ekonomickým dopadem 1 miliardy dolarů. Léčba PJI je obzvláště náročná, protože dlouhodobá antibiotická terapie je ve většině případů doprovázena odstraněním protézy a opětovnou implantací.

Pro dlouhodobé antimikrobiální podávání vyžaduje současný standard péče periferně zavedený centrální katétr (PICC) nebo jiný zavedený intravaskulární katétr a denní/vícenásobné denní infuze. Existují značné náklady na udržování intravaskulárního přístupu, léků, domácí zdravotní péče a monitorování, stejně jako riziko infekce chronické trvalé linie, která je často přístupná. Existuje jasná potřeba alternativních modelů péče k současnému přístupu. Dalbavancin, vzhledem ke svému profilu aktivity proti grampozitivním organismům a jeho farmakokinetice, která by umožnila týdenní nebo každý druhý týden dávkování, je příznivou možností. Tato možnost by eliminovala potřebu dlouhodobého IV přístupu, protože by se prováděly maximálně týdenní IV infuze.

Z hlediska kostní infekce má dalbavancin příznivé farmakokinetické vlastnosti. Farmakokinetická studie provedená u subjektů podstupujících elektivní ortopedickou operaci zjistila, že dalbavancin (dávkovaný 1000 mg IV při zařazení a poté 500 mg týdně po dobu až 7 týdnů) udržoval hladiny v kortikální kosti na baktericidních hladinách, při >50násobku MIC typického stafylokokového organismu (včetně MRSA). Studie na zvířatech na modelu osteomyelitidy u potkanů ​​také zjistily, že dalvabancin byl srovnatelný s vankomycinem. Vzhledem ke stejným PK vlastnostem nabízí dalbavancin možnost podstatně snížit náklady a morbiditu u nativních kloubních a protetických infekcí kloubů.

Toto je dvoucentrová, randomizovaná, otevřená studie dalbavancinu oproti standardnímu komparátoru intravenózní terapie při léčbě pacientů s grampozitivními nativními infekcemi kloubů nebo protetických kloubů. Primární výslednou proměnnou je klinické vyléčení 42. den po zahájení léčby u všech randomizovaných pacientů. Bezpečnost a snášenlivost bude také hodnocena během období studie pomocí laboratorních měření a monitorování AE. Kromě toho bude klinická odpověď měřena pacientem hlášenými výsledky se změnou od výchozích symptomů a dotazníkem kvality života.

Vhodní jedinci s potvrzenými grampozitivními infekcemi kloubů budou randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali otevřenou léčbu dalbavancinem nebo standardní IV. Standardní IV terapie bude záviset na citlivosti kauzativního patogenu na antibiotika. Subjekty randomizované k dalbavancinu mohly dostávat standardní léčbu po dobu ne delší než 120 hodin před první dávkou dalbavancinu. Subjekty randomizované do standardní péče mohou pokračovat v léčebném cyklu, pokud již začal, nebo obdržet první dávku při vstupní návštěvě.