Dalbavancin Gram-pozitív oszteoartikuláris fertőzések kezelésére

A Dalbavancin, amely jelenleg az FDA jóváhagyta a bőr- és lágyszöveti fertőzések (SSTI) kezelésére, egy lipoglykopedptid, amely in vitro baktericid hatással rendelkezik a Staphylococcus aureus ellen, beleértve az MRSA- és VISA-törzseket, valamint a Streptococcus pyogenes-t. Baktericid hatása elsősorban a sejtfal bioszintézisének gátlásából ered, különösen az N-acetil-muraminsav (NAM) és az N-acetil-glükózamin (NAG)-peptid alegységek peptidoglikán mátrixba való beépülésének megakadályozásából. A dalbavancin megváltoztatja a baktérium-sejt-membrán permeabilitását és az RNS szintézist. Erősen kötődik fehérjékhez, elsősorban albuminhoz, felezési ideje 346 óra. A változatlan gyógyszer körülbelül 33%-a választódik ki a vizelettel, 20%-a a széklettel és 12%-a kisebb metabolitként, a hidroxil-dalbavancinként. A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásoknak minimális a lehetősége; nem szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a máj CYP450 izoenzimeinek, és a CYP450 szubsztrátok, inhibitorok vagy induktorok beadása nem befolyásolja a kiürülési sebességét. Az SSTI-vizsgálatokban a Dalbavancin nem rosszabb, mint a vankomicin és a linezolid.

A protetikus ízületi fertőzések (PJI) egy újonnan megjelenő egészségügyi probléma. Bár ezeknek a fertőzéseknek az előfordulása történelmileg alacsony (körülbelül 0,5%-1,0 implantátumok), a csípő-, térd- és egyéb ízületi implantátumok számának rohamos növekedése miatt a fertőzéses esetek abszolút száma növekszik. 2010-ben 332 000 csípőízületet és 719 000 térdízületet ültettek be. Ez önmagában óvatosan 5000-10 000 esetet jelent, aminek gazdasági hatása 1 milliárd dollár. A PJI kezelése különösen nagy kihívást jelent, mivel a hosszú távú antibiotikum-terápiát a legtöbb esetben a protézis eltávolítása és újbóli beültetése kíséri.

A hosszú távú antimikrobiális adagoláshoz a jelenlegi standard ellátás perifériásan behelyezett központi katétert (PICC) vagy más állandó intravaszkuláris katétert és napi/napi többszöri infúziót igényel. Jelentős költséggel jár az intravaszkuláris hozzáférés fenntartása, a gyógyszerek, az otthoni egészségügyi ellátás és a monitorozás, valamint a gyakran igénybe vett krónikus bentlakásos vonal fertőzésveszélye. Egyértelműen szükség van a jelenlegi megközelítéshez képest alternatív ellátási modellekre. A Dalbavancin Gram-pozitív szervezetekkel szembeni aktivitási profilja és farmakokinetikája miatt, amely lehetővé teszi a heti vagy kéthetente történő adagolást, kedvező lehetőség. Ez a lehetőség kiküszöbölné a hosszú távú intravénás hozzáférés szükségességét, mivel legfeljebb heti intravénás infúziót végeznének.

A csontfertőzés szempontjából a dalbavancin kedvező farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik. Egy elektív ortopédiai műtéten átesett alanyokon végzett farmakokinetikai vizsgálat azt találta, hogy a dalbavancin (1000 mg IV adagban a beiratkozáskor, majd 500 mg hetente legfeljebb 7 hétig) fenntartotta a kéregcsont szintjét baktericid szinten, a tipikus staphylococcus mikroorganizmusok MIC-jének 50-szeresét (beleértve MRSA). Patkány osteomyelitis modellen végzett állatkísérletek azt is megállapították, hogy a dalvabancin összehasonlítható a vankomicinnel. Ugyanezen PK-tulajdonságok miatt a dalbavancin lehetőséget kínál a költségek és a morbiditás jelentős csökkentésére a natív ízületi és protézises ízületi fertőzésekben.

Ez egy kétközpontú, randomizált, nyílt vizsgálat a dalbavancin és a standard intravénás terápia kontroll komparátorral szemben Gram-pozitív natív ízületi vagy ízületi protézis fertőzésben szenvedő alanyok kezelésében. Az elsődleges kimeneti változó a klinikai gyógyulás a kezelés megkezdése utáni 42. napon minden randomizált betegnél. A biztonságot és az elviselhetőséget a vizsgálati időszak során laboratóriumi mérésekkel és AE monitorozással is értékelni fogják. Ezen túlmenően a klinikai választ a betegek által jelentett eredmények alapján, az alaptünetek változásával és az életminőség kérdőívével mérik.

A megerősített Gram-pozitív ízületi fertőzésben szenvedő betegeket 2:1 arányban randomizálják, hogy nyílt elrendezésű dalbavancint vagy standard IV terápiát kapjanak. A standard IV terápia a kiváltó kórokozó antibiotikum-érzékenységétől függ. A dalbavancinra randomizált alanyok az első dalbavancin-dózis beadása előtt legfeljebb 120 órával kaphattak standard gondozási terápiát. A standard ellátás szerint randomizált alanyok folytathatják a kezelést, ha már elkezdték, vagy a kiindulási vizit alkalmával megkaphatják az első adagot.