Dalbavancina para el tratamiento de infecciones osteoarticulares por grampositivos

La dalbavancina, actualmente aprobada por la FDA para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos (SSTI), es un lipoglucopedpéptido con actividad bactericida in vitro contra Staphylococcus aureus, incluidas las cepas MRSA y VISA, y Streptococcus pyogenes. Su acción bactericida resulta principalmente de la inhibición de la biosíntesis de la pared celular, específicamente la prevención de la incorporación de las subunidades peptídicas del ácido N-acetilmurámico (NAM) y N-acetilglucosamina (NAG) en la matriz de peptidoglicano. Dalbavancina altera la permeabilidad de la membrana celular bacteriana y la síntesis de ARN. Se une en gran medida a las proteínas, principalmente a la albúmina, con una vida media de 346 horas. Aproximadamente el 33 % del fármaco inalterado se excreta en la orina, el 20 % en las heces y el 12 % como metabolito menor, hidroxil-dalbavancina. Existe un potencial mínimo de interacciones farmacológicas; no es un sustrato, inductor o inhibidor de las isoenzimas hepáticas CYP450 y la administración de sustratos, inhibidores o inductores de CYP450 no afecta su tasa de aclaramiento. En los ensayos de SSTI, se demostró que la dalbavancina no es inferior a la vancomicina y la linezolida.

Las infecciones de prótesis articulares (IAP) son un problema de salud emergente. Aunque la incidencia de estas infecciones es históricamente baja (aproximadamente 0,5%-1,0 de implantes), debido al rápido aumento en el número de implantes de cadera, rodilla y otras articulaciones, el número absoluto de casos de infección está aumentando. En 2010 se implantaron 332.000 articulaciones de cadera y 719.000 articulaciones de rodilla. Esto por sí solo se traduce de manera conservadora en 5000-10 000 casos, con un impacto económico de $ 1 mil millones. El manejo de la IAP es particularmente desafiante porque la terapia con antibióticos a largo plazo en la mayoría de los casos se acompaña de la extracción de la prótesis y la reimplantación.

Para la administración de antimicrobianos a largo plazo, el estándar actual de atención requiere un catéter central de inserción periférica (PICC) u otro catéter intravascular permanente, e infusiones diarias/múltiples diarias. Existe un costo sustancial de mantener el acceso intravascular, los medicamentos, la atención y el control de la salud en el hogar, así como el riesgo de infección de la línea permanente crónica a la que se accede con frecuencia. Existe una clara necesidad de modelos de atención alternativos al enfoque actual. Dalbavancin, debido a su perfil de actividad contra los organismos Gram-positivos y su farmacocinética que permitiría la dosificación semanal o cada dos semanas, es una opción favorable. Esta opción eliminaría la necesidad de un acceso intravenoso a largo plazo, ya que, como máximo, se realizarían infusiones intravenosas semanales.

En cuanto a la infección ósea, la dalbavancina tiene propiedades farmacocinéticas favorables. Un estudio farmacocinético realizado en sujetos sometidos a cirugía ortopédica electiva encontró que la dalbavancina (dosis de 1000 mg IV en el momento de la inscripción y luego 500 mg semanales durante un máximo de 7 semanas) mantuvo los niveles en el hueso cortical a niveles bactericidas, a >50 veces la CMI del organismo estafilocócico típico (incluido SARM). Los estudios en animales en un modelo de osteomielitis en ratas también encontraron que la dalvabancina era comparable a la vancomicina. Debido a estas mismas propiedades farmacocinéticas, la dalbavancina ofrece la oportunidad de reducir sustancialmente los costos y la morbilidad en infecciones de articulaciones nativas y protésicas.

Este es un ensayo abierto, aleatorizado, de dos centros, de dalbavancina versus un comparador de control de terapia intravenosa estándar en el tratamiento de sujetos con infecciones articulares nativas grampositivas o protésicas. La variable de resultado primaria es la curación clínica el día 42 después del inicio del tratamiento en todos los pacientes aleatorizados. La seguridad y la tolerabilidad también se evaluarán a lo largo del período de estudio a través de mediciones de laboratorio y monitoreo de AE. Además, la respuesta clínica se medirá por los resultados informados por el paciente con el cambio de los síntomas iniciales y por el cuestionario de calidad de vida.

Los sujetos elegibles con infecciones articulares grampositivas confirmadas serán aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir dalbavancina de etiqueta abierta o terapia IV estándar. La terapia IV estándar dependerá de la susceptibilidad antibiótica del patógeno causante. Los sujetos aleatorizados a dalbavancina pueden haber recibido tratamiento estándar durante no más de 120 horas antes de la primera dosis de dalbavancina. Los sujetos aleatorizados al estándar de atención pueden continuar con el curso de tratamiento si ya comenzaron, o recibir la primera dosis en la visita inicial.