Dalbavancine pour le traitement des infections ostéoarticulaires à Gram positif

La dalbavancine, actuellement approuvée par la FDA pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous (SSTI), est un lipoglycopedptide à activité bactéricide in vitro contre Staphylococcus aureus, y compris les souches MRSA et VISA, et Streptococcus pyogenes. Son action bactéricide résulte principalement de l'inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire, en particulier de la prévention de l'incorporation des sous-unités peptidiques d'acide N-acétylmuramique (NAM) et de N-acétylglucosamine (NAG) dans la matrice de peptidoglycane. La dalbavancine modifie la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse d'ARN. Il est fortement lié aux protéines, principalement à l'albumine, avec une demi-vie de 346 heures. Environ 33 % du médicament sous forme inchangée est excrété dans l'urine, 20 % dans les fèces et 12 % sous forme de métabolite mineur, l'hydroxyl-dalbavancine. Il existe un potentiel minime d'interactions médicamenteuses; ce n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des isoenzymes hépatiques du CYP450 et l'administration de substrats, d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP450 n'affecte pas sa vitesse de clairance. Dans les essais SSTI, la dalbavancine s'est avérée non inférieure à la vancomycine et au linézolide.

Les infections des prothèses articulaires (IPP) sont un problème de santé émergent. Bien que l'incidence de ces infections soit historiquement faible (environ 0,5 % à 1,0 % implants), en raison de l'augmentation rapide du nombre d'implants de la hanche, du genou et d'autres articulations, le nombre absolu de cas d'infection augmente. En 2010, 332 000 articulations de la hanche et 719 000 articulations du genou ont été implantées. Cela seul se traduit de manière conservatrice par 5 000 à 10 000 cas, avec un impact économique de 1 milliard de dollars. La prise en charge de l'IPA est particulièrement difficile car l'antibiothérapie à long terme s'accompagne dans la plupart des cas du retrait de la prothèse et de sa réimplantation.

Pour l'administration antimicrobienne à long terme, la norme de soins actuelle nécessite un cathéter central à insertion périphérique (PICC) ou un autre cathéter intravasculaire à demeure, et des perfusions quotidiennes/multiples. Le maintien de l'accès intravasculaire, des médicaments, des soins de santé à domicile et de la surveillance entraîne des coûts substantiels, ainsi que le risque d'infection de la ligne à demeure chronique à laquelle on accède fréquemment. Il existe un besoin évident de modèles de prise en charge alternatifs à l'approche actuelle. La dalbavancine, en raison de son profil d'activité contre les organismes Gram-positifs et de sa pharmacocinétique qui permettrait une administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines, est une option favorable. Cette option éliminerait le besoin d'un accès IV à long terme, car au plus, des perfusions IV hebdomadaires seraient effectuées.

En termes d'infection osseuse, la dalbavancine a des propriétés pharmacocinétiques favorables. Une étude pharmacocinétique réalisée chez des sujets subissant une chirurgie orthopédique élective a révélé que la dalbavancine (dosée à 1 000 mg IV à l'inclusion, puis 500 mg par semaine pendant 7 semaines au maximum) maintenait les niveaux dans l'os cortical à des niveaux bactéricides, à > 50 fois la CMI d'un organisme staphylococcique typique (y compris SARM). Des études animales dans un modèle d'ostéomyélite chez le rat ont également révélé que la dalvabancine était comparable à la vancomycine. En raison de ces mêmes propriétés PK, la dalbavancine offre la possibilité de réduire considérablement les coûts et la morbidité dans les infections articulaires et prothétiques natives.

Il s'agit d'un essai ouvert, randomisé, à deux centres, comparant la dalbavancine à un comparateur de thérapie intraveineuse standard dans le traitement de sujets atteints d'infections natives gram positives des articulations ou des prothèses. Le critère de jugement principal est la guérison clinique au jour 42 après le début du traitement chez tous les patients randomisés. L'innocuité et la tolérabilité seront également évaluées tout au long de la période d'étude via des mesures en laboratoire et une surveillance des AE. De plus, la réponse clinique sera mesurée par les résultats rapportés par les patients avec un changement par rapport aux symptômes de base et par le questionnaire sur la qualité de vie.

Les sujets éligibles présentant des infections articulaires à Gram positif confirmées seront randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir de la dalbavancine en ouvert ou un traitement IV standard. Le traitement IV standard dépendra de la sensibilité aux antibiotiques de l'agent pathogène responsable. Les sujets randomisés pour recevoir la dalbavancine peuvent avoir reçu un traitement standard pendant 120 heures au maximum avant la première dose de dalbavancine. Les sujets randomisés selon la norme de soins peuvent poursuivre le traitement s'il a déjà commencé ou recevoir la première dose lors de la visite de référence.