Dalbavancin för behandling av grampositiva osteoartikulära infektioner

Dalbavancin, för närvarande godkänd av FDA för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner (SSTI), är en lipoglykopedptid med bakteriedödande aktivitet in vitro mot Staphylococcus aureus, inklusive MRSA- och VISA-stammar, och Streptococcus pyogenes. Dess bakteriedödande verkan är främst ett resultat av hämning av cellväggsbiosyntesen, speciellt förhindrandet av N-acetylmuraminsyra (NAM) och N-acetylglukosamin (NAG)-peptidsubenheter inkorporering i peptidoglykanmatrisen. Dalbavancin förändrar bakteriell cellmembranpermeabilitet och RNA-syntes. Det är starkt proteinbundet, främst till albumin, med en halveringstid på 346 timmar. Cirka 33 % av det oförändrade läkemedlet utsöndras i urinen, 20 % via feces och 12 % som den mindre metaboliten, hydroxyl-dalbavancin. Det finns minimal potential för läkemedelsinteraktioner; det är inte ett substrat, inducerare eller hämmare av hepatiska CYP450-isoenzymer och administrering av CYP450-substrat, -hämmare eller -inducerare påverkar inte dess clearancehastighet. I SSTI-studier visades Dalbavancin vara icke-sämre än vankomycin och linezolid.

Ledprotesinfektioner (PJI) är ett växande hälsoproblem. Även om förekomsten av dessa infektioner är historiskt låg (ungefär 0,5 %-1,0 av implantat), på grund av den snabba ökningen av antalet höft-, knä- och andra ledimplantat ökar det absoluta antalet infektionsfall. Under 2010 implanterades 332 000 höftleder och 719 000 knäleder. Bara detta översätts konservativt till 5 000-10 000 fall, med en ekonomisk inverkan på 1 miljard dollar. Hantering av PJI är särskilt utmanande eftersom långvarig antibiotikabehandling i de flesta fall åtföljs av avlägsnande av protesen och återimplantation.

För långvarig antimikrobiell administrering kräver nuvarande standard för vård en perifert införd central kateter (PICC) eller annan inneboende intravaskulär kateter och dagliga/flera dagliga infusioner. Det finns avsevärda kostnader för att upprätthålla den intravaskulära tillgången, droger, hemsjukvård och övervakning, såväl som infektionsrisken för den kroniska linjen som används ofta. Det finns ett tydligt behov av alternativa vårdmodeller till dagens synsätt. Dalbavancin är, på grund av dess aktivitetsprofil mot grampositiva organismer och dess farmakokinetik som skulle tillåta dosering veckovis eller varannan vecka, ett gynnsamt alternativ. Detta alternativ skulle eliminera behovet av långvarig IV-tillgång, eftersom högst veckovisa IV-infusioner skulle utföras.

När det gäller beninfektion har dalbavancin gynnsamma farmakokinetiska egenskaper. En farmakokinetisk studie utförd på försökspersoner som genomgick elektiv ortopedisk kirurgi fann att dalbavancin (doserad vid 1000 mg IV vid inskrivningen och sedan 500 mg per vecka i upp till 7 veckor) bibehöll nivåerna i kortikalt ben på bakteriedödande nivåer, vid >50 gånger MIC för typiska stafylokockorganismer ( MRSA). Djurstudier i en osteomyelitmodell på råtta fann också att dalvabancin var jämförbart med vankomycin. På grund av samma farmakokinetiska egenskaper erbjuder dalbavancin möjligheten att avsevärt minska kostnader och sjuklighet vid naturliga led- och ledprotesinfektioner.

Detta är en två-center, randomiserad, öppen studie av dalbavancin kontra standardkontroll för intravenös terapi vid behandling av patienter med grampositiva infödda led- eller ledprotesinfektioner. Den primära utfallsvariabeln är klinisk bot vid dag 42 efter behandlingsstart hos alla randomiserade patienter. Säkerhet och tolerabilitet kommer också att bedömas under hela studieperioden via laboratoriemätningar och AE-övervakning. Dessutom kommer det kliniska svaret att mätas genom patientrapporterade resultat med förändringar från baslinjesymtom och genom frågeformulär för livskvalitet.

Kvalificerade försökspersoner med bekräftade grampositiva ledinfektioner kommer att randomiseras i förhållandet 2:1 för att få öppen dalbavancin eller standard IV-terapi. Standard IV-terapi kommer att bero på antibiotikakänsligheten hos den orsakande patogenen. Patienter som randomiserats till dalbavancin kan ha fått standardbehandling i högst 120 timmar före den första dosen av dalbavancin. Patienter som randomiserats till standardvård kan fortsätta med behandlingskuren om den redan påbörjats, eller få den första dosen vid baslinjebesöket.