Dalbavancin grampositiivisten osteoarticular-infektioiden hoitoon

Dalbavancin, tällä hetkellä FDA:n hyväksymä iho- ja pehmytkudosinfektioiden (SSTI) hoitoon, on lipoglykopedptidi, jolla on bakterisidinen vaikutus in vitro Staphylococcus aureusta vastaan, mukaan lukien MRSA- ja VISA-kannat sekä Streptococcus pyogenes. Sen bakterisidinen vaikutus johtuu ensisijaisesti soluseinän biosynteesin estämisestä, erityisesti N-asetyylimuramiinihapon (NAM) ja N-asetyyliglukosamiinin (NAG) -peptidialayksiköiden liittymisen estämisestä peptidoglykaanimatriisiin. Dalbavansiini muuttaa bakteerisolujen ja kalvojen läpäisevyyttä ja RNA-synteesiä. Se sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, pääasiassa albumiiniin, ja sen puoliintumisaika on 346 tuntia. Noin 33 % muuttumattomasta lääkkeestä erittyy virtsaan, 20 % ulosteen kautta ja 12 % vähäisenä metaboliittina, hydroksyylidalbavansiinina. Lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen; se ei ole maksan CYP450-isoentsyymien substraatti, indusoija tai estäjä, eikä CYP450-substraattien, estäjien tai indusoijien anto vaikuta sen puhdistumanopeuteen. SSTI-tutkimuksissa dalbavansiini ei ole huonompi kuin vankomysiini ja linetsolidi.

Prosteettiset niveltulehdukset (PJI) ovat nouseva terveysongelma. Vaikka näiden infektioiden ilmaantuvuus on historiallisen alhainen (noin 0,5–1,0 implantit), lonkka-, polvi- ja muiden nivelimplanttien määrän nopean kasvun vuoksi infektiotapausten absoluuttinen määrä kasvaa. Vuonna 2010 implantoitiin 332 000 lonkkaniveltä ja 719 000 polviniveltä. Pelkästään tämä tarkoittaa konservatiivisesti 5 000–10 000 tapausta, joiden taloudellinen vaikutus on miljardi dollaria. PJI:n hallinta on erityisen haastavaa, koska pitkäaikaiseen antibioottihoitoon liittyy useimmissa tapauksissa proteesin poistaminen ja uudelleenistutus.

Pitkäaikaista antimikrobiaalista antoa varten nykyinen hoitostandardi vaatii perifeerisesti asennetun keskuskatetrin (PICC) tai muun pysyvän intravaskulaarisen katetrin ja päivittäisiä/useita päivittäisiä infuusioita. Suonensisäisen pääsyn ylläpidosta, lääkkeistä, kotiterveydenhoidosta ja seurannasta aiheutuu huomattavia kustannuksia sekä usein käytettävän kroonisen asuinlinjan infektioriski. Nykyiselle lähestymistavalle vaihtoehtoisille hoitomalleille on selkeä tarve. Dalbavansiini, koska sen aktiivisuusprofiili on grampositiivisia organismeja vastaan ​​ja sen farmakokinetiikka mahdollistaa viikoittaisen tai joka toinen viikkoannoksen, on suotuisa vaihtoehto. Tämä vaihtoehto eliminoisi pitkäaikaisen IV-saannin tarpeen, koska korkeintaan viikoittaisia ​​IV-infuusioita suoritettaisiin.

Luuinfektion kannalta dalbavansiinilla on suotuisat farmakokineettiset ominaisuudet. Elektiiviselle ortopediselle leikkaukselle suoritetussa PK-tutkimuksessa havaittiin, että dalbavansiini (annostettuna 1000 mg laskimoon ilmoittautumisen yhteydessä ja sen jälkeen 500 mg viikoittain enintään 7 viikon ajan) piti aivokuoren pitoisuudet bakteereja tappavalla tasolla, yli 50-kertaisena tyypilliseen stafylokokkiorganismiin verrattuna (mukaan lukien MRSA). Eläinkokeissa rotan osteomyeliittimallissa havaittiin myös, että dalvabansiini oli verrattavissa vankomysiiniin. Näiden samojen PK-ominaisuuksien ansiosta dalbavansiini tarjoaa mahdollisuuden vähentää merkittävästi kustannuksia ja sairastuvuutta alkuperäisissä nivel- ja proteettisissa nivelinfektioissa.

Tämä on kahden keskuksen, satunnaistettu, avoin tutkimus dalbavansiinista verrattuna tavanomaiseen suonensisäisen hoidon vertailuvalmisteeseen potilaiden hoidossa, joilla on grampositiivinen natiivi niveltulehdus tai proteettinen niveltulehdus. Ensisijainen tulosmuuttuja on kliininen parantuminen 42 päivänä hoidon aloittamisesta kaikilla satunnaistetuilla potilailla. Turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan myös koko tutkimusjakson ajan laboratoriomittauksilla ja AE-seurannalla. Lisäksi kliinistä vastetta mitataan potilaan raportoimilla tuloksilla lähtötilanteen oireiden muutoksilla ja elämänlaatukyselyllä.

Soveltuvat koehenkilöt, joilla on vahvistettu grampositiivinen niveltulehdus, satunnaistetaan suhteessa 2:1 saamaan avointa dalbavansiinia tai tavanomaista IV-hoitoa. Tavanomainen IV-hoito riippuu taudinaiheuttajan antibioottiherkkyydestä. Dalbavansiiniin satunnaistetut kohteet ovat saattaneet saada tavanomaista hoitoa enintään 120 tuntia ennen ensimmäistä dalbavansiiniannosta. Tavanomaiseen hoitoon satunnaistetut kohteet voivat jatkaa hoitojaksoa, jos se on jo aloitettu, tai saada ensimmäisen annoksen lähtötilanteessa.