Dalbavancin til behandling af grampositive osteoartikulære infektioner

Dalbavancin, der i øjeblikket er godkendt af FDA til behandling af hud- og bløddelsinfektioner (SSTI), er et lipoglycopedptid med bakteriedræbende aktivitet in vitro mod Staphylococcus aureus, herunder MRSA- og VISA-stammer, og Streptococcus pyogenes. Dets bakteriedræbende virkning skyldes primært hæmning af cellevægsbiosyntese, specifikt forebyggelsen af ​​inkorporering af N-acetylmuraminsyre (NAM) og N-acetylglucosamin (NAG)-peptidunderenheder i peptidoglycanmatrixen. Dalbavancin ændrer bakteriel-celle-membranpermeabilitet og RNA-syntese. Det er stærkt proteinbundet, primært til albumin, med en halveringstid på 346 timer. Ca. 33 % af uændret lægemiddel udskilles i urinen, 20 % via fæces og 12 % som den mindre metabolit, hydroxyl-dalbavancin. Der er minimalt potentiale for lægemiddel-interaktioner; det er ikke et substrat, inducer eller hæmmer af hepatiske CYP450-isoenzymer, og administration af CYP450-substrater, -hæmmere eller -inducere påvirker ikke dets clearance-hastighed. I SSTI-undersøgelser blev Dalbavancin påvist at være ikke-inferiør i forhold til vancomycin og linezolid.

Ledproteseinfektioner (PJI) er et voksende sundhedsproblem. Selvom forekomsten af ​​disse infektioner er historisk lav (ca. 0,5 %-1,0 af implantater), på grund af den hurtige stigning i antallet af hofte-, knæ- og andre ledimplantater stiger det absolutte antal tilfælde af infektion. I 2010 blev 332.000 hofteled og 719.000 knæled implanteret. Alene dette oversættes konservativt til 5.000-10.000 sager med en økonomisk indvirkning på 1 mia. USD. Håndtering af PJI er særligt udfordrende, fordi langvarig antibiotikabehandling i de fleste tilfælde er ledsaget af fjernelse af protesen og re-implantation.

Til langvarig antimikrobiel administration kræver den nuværende standard for pleje et perifert indsat centralt kateter (PICC) eller andet indlagt intravaskulært kateter og daglige/flere daglige infusioner. Der er betydelige omkostninger ved at vedligeholde den intravaskulære adgang, lægemidler, hjemmepleje og overvågning, såvel som infektionsrisikoen ved den kroniske opholdslinje, som man ofte får adgang til. Der er et klart behov for alternative plejemodeller til den nuværende tilgang. Dalbavancin er på grund af dets aktivitetsprofil over for gram-positive organismer og dets farmakokinetik, som ville tillade ugentlig eller hver anden uge dosering, en gunstig mulighed. Denne mulighed ville eliminere behovet for langvarig IV-adgang, fordi der højst ville blive udført ugentlige IV-infusioner.

Med hensyn til knogleinfektion har dalbavancin gunstige farmakokinetiske egenskaber. En farmakokinetisk undersøgelse udført i forsøgspersoner, der gennemgik elektiv ortopædisk kirurgi, viste, at dalbavancin (doseret ved 1000 mg IV ved indskrivning og derefter 500 mg ugentligt i op til 7 uger) opretholdt niveauer i kortikal knogle på bakteriedræbende niveauer, ved > 50 gange MIC af typiske stafylokokker. MRSA). Dyreforsøg i en osteomyelitismodel hos rotter fandt også, at dalvabancin var sammenligneligt med vancomycin. På grund af disse samme farmakokinetiske egenskaber giver dalbavancin muligheden for væsentligt at reducere omkostninger og sygelighed ved native led- og proteseledsinfektioner.

Dette er et to-center, randomiseret, åbent forsøg med dalbavancin versus standard intravenøs terapi kontrol komparator til behandling af forsøgspersoner med gram-positive native led- eller ledproteser. Den primære udfaldsvariabel er klinisk helbredelse på dag 42 efter behandlingsstart hos alle randomiserede patienter. Sikkerhed og tolerabilitet vil også blive vurderet gennem hele undersøgelsesperioden via laboratoriemålinger og AE-monitorering. Derudover vil klinisk respons blive målt ved hjælp af patientrapporterede resultater med ændring fra baseline-symptomer og ved livskvalitetsspørgeskema.

Kvalificerede forsøgspersoner med bekræftede grampositive ledinfektioner vil blive randomiseret i et forhold på 2:1 til at modtage åben dalbavancin eller standard IV-behandling. Standard IV-terapi vil afhænge af antibiotikafølsomheden af ​​det forårsagende patogen. Individer randomiseret til dalbavancin kan have modtaget standardbehandling i højst 120 timer før første dosis dalbavancin. Forsøgspersoner, der er randomiseret til standardbehandling, kan fortsætte med behandlingsforløbet, hvis de allerede er startet, eller modtage den første dosis ved baseline-besøget.