Dalbavancin for behandling av grampositive osteoartikulære infeksjoner

Dalbavancin, for tiden FDA-godkjent for behandling av hud- og bløtvevsinfeksjoner (SSTI), er et lipoglykopedptid med bakteriedrepende aktivitet in vitro mot Staphylococcus aureus, inkludert MRSA- og VISA-stammer, og Streptococcus pyogenes. Dens bakteriedrepende virkning skyldes først og fremst hemming av celleveggbiosyntese, spesielt forebygging av N-acetylmuraminsyre (NAM) og N-acetylglukosamin (NAG)-peptidunderenheter inkorporering i peptidoglykanmatrisen. Dalbavancin endrer bakteriell cellemembranpermeabilitet og RNA-syntese. Det er sterkt proteinbundet, først og fremst til albumin, med en halveringstid på 346 timer. Omtrent 33 % av uendret legemiddel skilles ut i urinen, 20 % via feces og 12 % som den mindre metabolitten, hydroksyl-dalbavancin. Det er minimalt med potensiale for interaksjoner mellom medikamenter; det er ikke et substrat, induktor eller hemmer av hepatiske CYP450-isoenzymer, og administrering av CYP450-substrater, -hemmere eller -induktorer påvirker ikke clearance-hastigheten. I SSTI-studier ble det vist at Dalbavancin ikke er dårligere enn vankomycin og linezolid.

Prostetiske leddinfeksjoner (PJI) er et voksende helseproblem. Selv om forekomsten av disse infeksjonene er historisk lav (omtrent 0,5 %-1,0 av implantater), på grunn av den raske økningen i antall hofte-, kne- og andre leddimplantater, øker det absolutte antallet tilfeller av infeksjon. I 2010 ble 332 000 hofteledd og 719 000 kneledd implantert. Dette alene oversetter konservativt til 5 000-10 000 saker, med en økonomisk innvirkning på 1 milliard dollar. Håndtering av PJI er spesielt utfordrende fordi langvarig antibiotikabehandling i de fleste tilfeller er ledsaget av fjerning av protesen og re-implantasjon.

For langsiktig antimikrobiell administrering krever gjeldende standard for omsorg et perifert innsatt sentralkateter (PICC) eller annet inneliggende intravaskulært kateter, og daglige/flere daglige infusjoner. Det er betydelige kostnader ved å opprettholde den intravaskulære tilgangen, medikamenter, helsehjelp og overvåking i hjemmet, samt infeksjonsrisikoen ved den kroniske borlinjen som brukes ofte. Det er et klart behov for alternative omsorgsmodeller til dagens tilnærming. Dalbavancin, på grunn av sin aktivitetsprofil mot gram-positive organismer og dens farmakokinetikk som tillater ukentlig eller annenhver uke dosering, er et gunstig alternativ. Dette alternativet vil eliminere behovet for langsiktig IV-tilgang, fordi det maksimalt vil bli utført ukentlige IV-infusjoner.

Når det gjelder beininfeksjon, har dalbavancin gunstige farmakokinetiske egenskaper. En farmakokinetisk studie utført på personer som gjennomgikk elektiv ortopedisk kirurgi fant at dalbavancin (dosert ved 1000 mg IV ved påmelding og deretter 500 mg ukentlig i opptil 7 uker) opprettholdt nivåer i kortikale bein på bakteriedrepende nivåer, ved > 50X MIC for typiske stafylokokker. MRSA). Dyrestudier i en osteomyelittmodell hos rotter fant også at dalvabancin var sammenlignbart med vankomycin. På grunn av de samme farmakokinetiske egenskapene, gir dalbavancin muligheten til å redusere kostnadene og sykeligheten ved naturlige ledd- og protetiske leddinfeksjoner betydelig.

Dette er en tosenters, randomisert, åpen studie av dalbavancin versus standard intravenøs terapikontrollkomparator i behandling av pasienter med grampositive native ledd- eller protetiske leddinfeksjoner. Den primære utfallsvariabelen er klinisk kur på dag 42 etter behandlingsstart hos alle randomiserte pasienter. Sikkerhet og tolerabilitet vil også bli vurdert gjennom hele studieperioden via laboratoriemålinger og AE-overvåking. I tillegg vil klinisk respons bli målt ved pasientrapporterte utfall med endring fra baselinesymptomer og ved livskvalitetsspørreskjema.

Kvalifiserte personer med bekreftede grampositive leddinfeksjoner vil randomiseres i forholdet 2:1 til å motta åpen dalbavancin eller standard IV-behandling. Standard IV-behandling vil avhenge av antibiotikafølsomheten til det forårsakende patogenet. Pasienter randomisert til dalbavancin kan ha mottatt standardbehandling i ikke mer enn 120 timer før første dalbavancin-dose. Pasienter som er randomisert til standardbehandling kan fortsette med behandlingsforløpet hvis de allerede er startet, eller motta den første dosen ved baseline-besøket.