Dalbavancina para o tratamento de infecções osteoarticulares Gram positivas

A dalbavancina, atualmente aprovada pela FDA para o tratamento de infecções de pele e tecidos moles (ITS), é um lipoglicopeptídeo com atividade bactericida in vitro contra Staphylococcus aureus, incluindo cepas MRSA e VISA, e Streptococcus pyogenes. Sua ação bactericida resulta principalmente da inibição da biossíntese da parede celular, especificamente da prevenção da incorporação de subunidades peptídicas do ácido N-acetilmurâmico (NAM) e N-acetilglicosamina (NAG) na matriz do peptidoglicano. A dalbavancina altera a permeabilidade da membrana celular bacteriana e a síntese de RNA. É altamente ligado a proteínas, principalmente à albumina, com uma meia-vida de 346 horas. Aproximadamente 33% do fármaco inalterado é excretado na urina, 20% nas fezes e 12% como metabólito menor, hidroxil-dalbavancina. Existe um potencial mínimo para interações medicamentosas; não é um substrato, indutor ou inibidor das isoenzimas hepáticas do CYP450 e a administração de substratos, inibidores ou indutores do CYP450 não afeta sua taxa de depuração. Nos ensaios de SSTI, a dalbavancina demonstrou ser não inferior à vancomicina e à linezolida.

As infecções de próteses articulares (IAP) são um problema de saúde emergente. Embora a incidência dessas infecções seja historicamente baixa (aproximadamente 0,5%-1,0 de implantes), devido ao rápido aumento no número de implantes de quadril, joelho e outras articulações, o número absoluto de casos de infecção está aumentando. Em 2010, foram implantadas 332.000 articulações do quadril e 719.000 articulações do joelho. Isso por si só se traduz em 5.000 a 10.000 casos, com um impacto econômico de US$ 1 bilhão. O manejo da IAP é particularmente desafiador porque a antibioticoterapia de longo prazo na maioria dos casos é acompanhada pela remoção da prótese e reimplante.

Para administração antimicrobiana de longo prazo, o padrão atual de tratamento requer um cateter central de inserção periférica (PICC) ou outro cateter intravascular permanente e infusões diárias/múltiplas diárias. Há um custo substancial de manutenção do acesso intravascular, medicamentos, cuidados de saúde domiciliares e monitoramento, bem como o risco de infecção da linha interna crônica que está sendo acessada com frequência. Há uma clara necessidade de modelos assistenciais alternativos à abordagem atual. A dalbavancina, devido ao seu perfil de atividade contra organismos Gram-positivos e sua farmacocinética que permitiria a dosagem semanal ou a cada duas semanas, é uma opção favorável. Essa opção eliminaria a necessidade de acesso IV de longo prazo, pois, no máximo, seriam realizadas infusões intravenosas semanais.

Em termos de infecção óssea, a dalbavancina possui propriedades farmacocinéticas favoráveis. Um estudo de farmacocinética realizado em indivíduos submetidos a cirurgia ortopédica eletiva constatou que a dalbavancina (dosada em 1.000 mg IV na inscrição e depois 500 mg semanalmente por até 7 semanas) manteve os níveis no osso cortical em níveis bactericidas, em > 50 vezes o MIC do organismo estafilocócico típico (incluindo MRSA). Estudos em animais em um modelo de osteomielite em ratos também descobriram que a dalvabancina era comparável à vancomicina. Devido a essas mesmas propriedades farmacocinéticas, a dalbavancina oferece a oportunidade de reduzir substancialmente os custos e a morbidade nas infecções articulares nativas e protéticas.

Este é um estudo de dois centros, randomizado, aberto de dalbavancina versus comparador de controle de terapia intravenosa padrão no tratamento de indivíduos com infecções articulares nativas ou protéticas gram-positivas. A variável de resultado primário é a cura clínica no dia 42 após o início do tratamento em todos os pacientes randomizados. A segurança e a tolerabilidade também serão avaliadas durante todo o período do estudo por meio de medições laboratoriais e monitoramento de EA. Além disso, a resposta clínica será medida pelos resultados relatados pelo paciente com alteração dos sintomas basais e pelo questionário de qualidade de vida.

Indivíduos elegíveis com infecções articulares gram-positivas confirmadas serão randomizados em uma proporção de 2:1 para receber dalbavancina aberta ou terapia IV padrão. A terapia IV padrão dependerá da suscetibilidade aos antibióticos do patógeno causador. Os indivíduos randomizados para dalbavancina podem ter recebido terapia padrão por não mais de 120 horas antes da primeira dose de dalbavancina. Os indivíduos randomizados para o tratamento padrão podem continuar com o curso de tratamento, se já iniciado, ou receber a primeira dose na consulta inicial.