M7824 在患有 HPV 相关恶性肿瘤的受试者中

• 纳入标准：
• 年龄大于或等于 18 岁。
• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

• 经细胞学或组织学证实患有局部晚期或转移性人乳头瘤病毒 (HPV) 相关恶性肿瘤的受试者，包括：

  • 非神经内分泌宫颈癌
  • P16 阳性 (P16+) 口咽癌
  • 肛门癌
  • 外阴癌、阴道癌、阴茎癌、鳞状细胞直肠癌和神经内分泌宫颈癌
  • 其他局部晚期或转移性实体瘤（例如 肺、食道）已知 HPV+
• 患者必须患有不适合潜在治愈性切除术的疾病
• 受试者必须患有可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2

• 筛选时具有足够的血液学功能，如下所示：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1 x 109/L
  • 血红蛋白大于或等于 9 g/dL
  • 血小板大于或等于 75,000/微升。

• 筛选时具有足够的肾功能和肝功能，如下所示：

  • 根据机构标准，血清肌酐小于或等于 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) 大于或等于 40 mL/min
  • 胆红素小于或等于 1.5 x ULN 或患有吉尔伯特综合征的受试者，总胆红素小于或等于 3.0 x ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 小于或等于 2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须小于或等于 3 x ULN）
• M7824 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和最后一次服药后 60 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 只要通过定量聚合酶链反应 (PCR) 检测不到病毒载量，人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎、丙型肝炎血清学呈阳性的患者就有资格参加。 HIV 阳性患者在入组时必须具有大于或等于每立方毫米 300 个细胞的分化簇 4 (CD4) 计数，接受稳定的抗逆转录病毒治疗，并且在入组前 12 个月内没有报告机会性感染。
• 排除标准：
• 孕妇被排除在本研究之外，因为该药物尚未在孕妇身上进行过测试，并且有潜在的致畸或流产作用。 因为哺乳期继发于婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险

用 M7824 治疗母亲，如果母亲接受 M7824 治疗，则应停止母乳喂养。

• 在首次给药前的过去 28 天内接受过研究性药物、化学疗法、免疫疗法或任何既往放射疗法（姑息性骨定向疗法除外）的患者，除非研究者已评估所有残留的治疗相关毒性已解决或极小并认为患者在其他方面适合入组。 在明确治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下，患者可以继续辅助激素治疗。
• 首次给药前 28 天内进行过大手术（允许进行诊断活检等微创手术）。
• 先前检查点抑制剂治疗导致的已知不耐受或危及生命的副作用。
• 已知活动性脑或中枢神经系统转移（根治性放疗或手术后不到 1 个月）、需要抗惊厥治疗的癫痫发作（<3 个月）或有临床意义的脑血管意外（<3 个月）。 为了符合条件，患者必须在明确治疗后至少两个月重复中枢神经系统 (CNS) 成像，显示稳定的 CNS 疾病。 在基线成像中具有瘤内或瘤周出血证据的患者也被排除在外，除非出血等级小于或等于 1 级并且在两次连续成像扫描中显示稳定。

• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：

  • I 型糖尿病、湿疹、白斑、脱发、牛皮癣、甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进症或其他不需要免疫抑制治疗的轻度自身免疫性疾病；
  • 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量小于或等于每天 10 毫克泼尼松或等效剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者是合格的；
  • 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）为其他病症施用类固醇是可以接受的；
  • 基于潜在的免疫抑制，排除接受全身静脉内或口服皮质类固醇治疗的受试者，但生理剂量的皮质类固醇（小于或等于泼尼松 10 mg/天的等效剂量）或其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤或环孢菌素 A 除外。 对于这些受试者，这些被排除的治疗必须在入组前至少 1 周停止以用于最近的短期课程使用（少于或等于 14 天）或在入组前至少 4 周停止以用于长期使用（>14 天）。 此外，允许在注册前和研究期间使用皮质类固醇作为对比增强研究的术前用药。
• 有严重并发慢性或急性疾病病史的受试者，例如心脏病或肺病、肝病、出血素质或最近（3 个月内）临床上显着的出血事件，或研究者认为是研究性药物治疗高风险的其他疾病.
• 入组后 3 年内非 HPV 相关的第二恶性肿瘤的病史，除了已得到充分治疗的局部恶性肿瘤或不需要积极全身治疗的恶性肿瘤（例如，低风险慢性淋巴细胞白血病（CLL））。
• 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（大于或等于 3 级国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03）
• 接受任何需要持续免疫抑制的器官移植。
• 与普通类型的外阴上皮内瘤形成相反，外阴癌起源于分化型外阴上皮内瘤变 (d-VIN) 的患者被排除在外。 起源于分化型 VIN (d-VIN) 的外阴鳞状细胞癌为 HPV 阴性；然而，极少数情况下会发生 HPV 阳性 d-VIN。 如果患者的肿瘤 HPV 检测呈阳性或没有先前 VIN 类型的文件，则不排除患者。
• 根据综合实验室检测（例如， 基于 PCR 的分析评估 HPV 16、18、31、33、35、39、51、52、56、58、59、66、68）。 患有 HPV 相关恶性肿瘤和入组前 HPV 状态未知的患者符合条件。