M7824 bei Patienten mit HPV-assoziierten malignen Erkrankungen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Patienten mit zytologisch oder histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten humanen Papillomavirus (HPV)-assoziierten malignen Erkrankungen, einschließlich:

  • Nicht-neuroendokriner Gebärmutterhalskrebs
  • P16 positiv (P16+) Oropharynxkarzinome
  • Analkrebs
  • Vulva-, Vaginal-, Penis-, rektaler Plattenepithel- und neuroendokriner Gebärmutterhalskrebs
  • Andere lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore (z. Lunge, Speiseröhre), die bekanntermaßen HPV-positiv sind
• Die Patienten müssen eine Erkrankung haben, die einer potenziell kurativen Resektion nicht zugänglich ist
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2

• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, wie folgt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1 x 109/L
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
  • Blutplättchen größer oder gleich 75.000/Mikroliter.

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion beim Screening wie folgt:

  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 40 ml/min gemäß institutionellem Standard
  • Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN ODER bei Probanden mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3,0 x ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich 2,5 x ULN, sofern keine Lebermetastasen vorliegen, dann müssen die Werte kleiner oder gleich 3 x ULN sein)
• Die Auswirkungen von M7824 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 60 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Patienten, die serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hep B, Hep C sind, sind geeignet, solange die Viruslast durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nicht nachweisbar ist. HIV-positive Patienten müssen bei der Einschreibung einen Differenzierungscluster 4 (CD4) von mindestens 300 Zellen pro Kubikmillimeter aufweisen, eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und keine gemeldeten opportunistischen Infektionen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung haben.
• AUSSCHLUSSKRITERIEN:
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da dieses Medikament nicht an schwangeren Frauen getestet wurde und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Weil es ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen gibt

Behandlung der Mutter mit M7824 sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit M7824 behandelt wird.

• Patienten mit vorherigem Prüfpräparat, Chemotherapie, Immuntherapie oder vorheriger Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Therapie) innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen oder minimal sind und glauben, dass der Patient ansonsten für die Aufnahme geeignet ist. Patienten können die adjuvante Hormontherapie im Rahmen einer definitiv behandelten Krebserkrankung (z. B. Brustkrebs) fortsetzen.
• Größere Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikamentenverabreichung (minimalinvasive Verfahren wie diagnostische Biopsien sind zulässig).
• Bekannte Unverträglichkeit oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen infolge einer vorherigen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
• Bekannte aktive Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (weniger als 1 Monat nach der endgültigen Strahlentherapie oder Operation), Krampfanfälle, die eine antikonvulsive Behandlung erfordern (< 3 Monate) oder klinisch signifikanter zerebrovaskulärer Vorfall (< 3 Monate). Um in Frage zu kommen, müssen die Patienten mindestens zwei Monate nach der endgültigen Behandlung eine wiederholte Bildgebung des Zentralnervensystems (ZNS) erhalten, die eine stabile ZNS-Erkrankung zeigt. Patienten mit Anzeichen einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung bei der Ausgangsbildgebung sind ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, die Blutung ist vom Grad kleiner oder gleich 1 und hat sich bei zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsscans als stabil erwiesen.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:

  • Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder andere leichte Autoimmunerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern;
  • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von weniger als oder gleich 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden;
  • Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel;
  • Patienten, die eine systemische intravenöse oder orale Kortikosteroidtherapie erhalten, mit Ausnahme von physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (weniger als oder gleich dem Äquivalent von Prednison 10 mg/Tag) oder anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A sind aufgrund einer möglichen Immunsuppression ausgeschlossen. Bei diesen Probanden müssen diese ausgeschlossenen Behandlungen mindestens 1 Woche vor der Registrierung für die kürzliche Kurzzeitanwendung (weniger als oder gleich 14 Tage) oder mindestens 4 Wochen vor der Registrierung für die Langzeitanwendung (> 14 Tage) abgebrochen werden. Darüber hinaus ist die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für kontrastverstärkte Studien vor der Einschreibung und während der Studie erlaubt.
• Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) klinisch signifikante Blutungsereignisse oder andere Krankheiten, die vom Ermittler als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden .
• Vorgeschichte einer nicht mit HPV assoziierten zweiten Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme von lokalisierter Malignität, die angemessen behandelt wurde, oder Malignität, die keine aktive systemische Behandlung erfordert (z. B. chronische lymphatische Leukämie mit niedrigem Risiko (CLL).
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad größer oder gleich 3 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03)
• Erhalt einer Organtransplantation, die eine anhaltende Immunsuppression erfordert.
• Patienten mit Vulvakrebs, die aus einer differenzierten intraepithelialen Neoplasie der Vulva (d-VIN) stammen, im Gegensatz zu einer intraepithelialen Neoplasie der Vulva des üblichen Typs, sind ausgeschlossen. Plattenepithelkarzinom der Vulva, das aus differenzierter VIN (d-VIN) stammt, ist HPV-negativ; Es können jedoch seltene Fälle von HPV-positiver d-VIN auftreten. Patienten werden nicht ausgeschlossen, wenn ihr Tumor positiv auf HPV getestet wurde oder es keine Dokumentation eines früheren VIN-Typs gibt.
• Patienten mit bekannten HPV-negativen malignen Erkrankungen basierend auf umfassenden Labortests (z. PCR-basierter Assay zur Bewertung von HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Patienten mit HPV-assoziierten malignen Erkrankungen und unbekanntem HPV-Status vor der Einschreibung sind teilnahmeberechtigt.