M7824 em Indivíduos com Malignidades Associadas ao HPV

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Indivíduos com malignidades associadas ao papilomavírus humano (HPV) localmente avançadas ou metastáticas confirmadas citologicamente ou histologicamente, incluindo:

  • Câncer cervical não neuroendócrino
  • Câncer de orofaringe P16 positivo (P16+)
  • cânceres anais
  • Cânceres cervicais vulvar, vaginal, peniano, retal de células escamosas e neuroendócrino
  • Outros tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos (p. pulmão, esôfago) que são conhecidos como HPV+
• Os pacientes devem ter doença que não seja passível de ressecção potencialmente curativa
• Os indivíduos devem ter doença mensurável
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2

• Função hematológica adequada na triagem, como segue:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1 x 109/L
  • Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
  • Plaquetas maiores ou iguais a 75.000/microlitro.

• Função renal e hepática adequadas na triagem, como segue:

  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina (CrCl) maior ou igual a 40 mL/min por padrão institucional
  • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN OU em indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina total menor ou igual a 3,0 x LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, então os valores devem ser menores ou iguais a 3 x LSN)
• Os efeitos do M7824 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 60 dias após a última dose do medicamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Pacientes sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), Hep B, Hep C são elegíveis, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​por reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR). Os pacientes HIV positivos devem ter contagem de cluster de diferenciação 4 (CD4) maior ou igual a 300 células por milímetro cúbico no momento da inscrição, estar em terapia antirretroviral estável e não relatar infecções oportunistas nos 12 meses anteriores à inscrição.
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque este medicamento não foi testado em mulheres grávidas e há potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários a

tratamento da mãe com M7824, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M7824.

• Pacientes com drogas experimentais anteriores, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia anterior (exceto para terapia paliativa dirigida ao osso) nos últimos 28 dias antes da primeira administração do medicamento, exceto se o investigador tiver avaliado que todas as toxicidades residuais relacionadas ao tratamento foram resolvidas ou são mínimas e sentir que o paciente é adequado para inscrição. Os pacientes podem continuar a terapia hormonal adjuvante no cenário de um câncer definitivamente tratado (por exemplo, mama).
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da administração do primeiro medicamento (procedimentos minimamente invasivos, como biópsias diagnósticas, são permitidos).
• Intolerância conhecida ou efeitos colaterais com risco de vida resultantes de terapia prévia com inibidores de checkpoint.
• Metástase ativa conhecida no cérebro ou no sistema nervoso central (menos de 1 mês antes da radioterapia ou cirurgia definitiva), convulsões que requerem tratamento anticonvulsivante (<3 meses) ou acidente vascular cerebral clinicamente significativo (<3 meses). Para serem elegíveis, os pacientes devem repetir a imagem do sistema nervoso central (SNC) pelo menos dois meses após o tratamento definitivo, mostrando doença do SNC estável. Pacientes com evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na imagem basal também são excluídos, a menos que a hemorragia seja de grau menor ou igual a 1 e tenha se mostrado estável em duas varreduras de imagem consecutivas.

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, com exceção de:

  • diabetes tipo I, eczema, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana ou outros distúrbios autoimunes leves que não requerem tratamento imunossupressor;
  • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses menores ou iguais a 10 mg de prednisona ou equivalente por dia;
  • A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável;
  • Indivíduos em terapia com corticosteroides intravenosos ou orais sistêmicos, com exceção de doses fisiológicas de corticosteroides (inferiores ou iguais ao equivalente a prednisona 10 mg/dia) ou outros imunossupressores, como azatioprina ou ciclosporina A, são excluídos com base na possível supressão imunológica. Para esses indivíduos, esses tratamentos excluídos devem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes da inscrição para uso recente em um curso de curta duração (menor ou igual a 14 dias) ou descontinuados pelo menos 4 semanas antes da inscrição para uso de longo prazo (>14 dias). Além disso, o uso de corticosteroides como pré-medicação para estudos com contraste é permitido antes da inscrição e no estudo.
• Indivíduos com histórico de doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença cardíaca ou pulmonar, doença hepática, diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos recentes (dentro de 3 meses) ou outra doença considerada pelo investigador como de alto risco para tratamento medicamentoso em investigação .
• História de segunda malignidade não associada ao HPV dentro de 3 anos da inscrição, exceto malignidade localizada que foi adequadamente tratada ou malignidade que não requer tratamento sistêmico ativo (por exemplo, leucemia linfocítica crônica (LLC) de baixo risco).
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau maior ou igual a 3 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03)
• Recebimento de qualquer transplante de órgão que exija imunossupressão contínua.
• Pacientes com câncer vulvar originado de neoplasia intraepitelial vulvar diferenciada (d-VIN), em oposição à neoplasia intraepitelial vulvar do tipo usual, são excluídos. Carcinoma espinocelular vulvar originário de VIN diferenciado (d-VIN) é HPV negativo; no entanto, casos raros de d-VIN positivo para HPV podem ocorrer. Os pacientes não são excluídos se seu tumor for positivo para HPV ou se não houver documentação do tipo VIN anterior.
• Pacientes com malignidades negativas conhecidas para HPV com base em testes laboratoriais abrangentes (por exemplo, Ensaio baseado em PCR avaliando HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Pacientes com malignidades associadas ao HPV e status de HPV desconhecido antes da inscrição são elegíveis.