M7824 chez les sujets atteints de tumeurs malignes associées au VPH

• CRITÈRES D'INCLUSION :
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

• Sujets atteints de tumeurs malignes associées au virus du papillome humain (VPH) localement avancées ou métastatiques confirmées cytologiquement ou histologiquement, y compris :

  • Cancers du col de l'utérus non neuroendocriniens
  • P16 positif (P16+) Cancers oropharyngés
  • Cancers anaux
  • Cancers de la vulve, du vagin, du pénis, du rectum épidermoïde et du col de l'utérus neuroendocrinien
  • Autres tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (par ex. poumon, œsophage) qui sont connus HPV+
• Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection potentiellement curative
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2

• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage, comme suit :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 109/L
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
  • Plaquettes supérieures ou égales à 75 000/microlitre.

• Fonction rénale et hépatique adéquate au moment du dépistage, comme suit :

  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) supérieure ou égale à 40 mL/min selon la norme institutionnelle
  • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale inférieure ou égale à 3,0 x LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieures ou égales à 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, alors les valeurs doivent être inférieures ou égales à 3 x LSN)
• Les effets du M7824 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 60 jours après la dernière dose du médicament. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B, l'hépatite C sont éligibles tant que les charges virales sont indétectables par réaction en chaîne par polymérase quantitative (PCR). Les patients séropositifs pour le VIH doivent avoir un nombre de cellules de différenciation 4 (CD4) supérieur ou égal à 300 cellules par millimètre cube au moment de l'inscription, suivre un traitement antirétroviral stable et n'avoir signalé aucune infection opportuniste dans les 12 mois précédant l'inscription.
• CRITÈRE D'EXCLUSION:
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ce médicament n'a pas été testé chez les femmes enceintes et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire à

traitement de la mère par le M7824, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M7824.

• Patients ayant déjà reçu un médicament expérimental, une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie antérieure (à l'exception de la thérapie palliative dirigée vers l'os) au cours des 28 derniers jours précédant la première administration du médicament, sauf si l'investigateur a évalué que toutes les toxicités résiduelles liées au traitement ont disparu ou sont minimes et sentir que le patient est par ailleurs apte à être recruté. Les patientes peuvent poursuivre l'hormonothérapie adjuvante dans le cadre d'un cancer définitivement traité (par exemple, du sein).
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première administration du médicament (les procédures mini-invasives telles que les biopsies diagnostiques sont autorisées).
• Intolérance connue ou effets secondaires potentiellement mortels résultant d'un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle.
• Métastases actives connues au cerveau ou au système nerveux central (moins d'un mois avant la radiothérapie ou la chirurgie définitive), convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant (<3 mois) ou accident vasculaire cérébral cliniquement significatif (<3 mois). Pour être éligibles, les patients doivent subir une nouvelle imagerie du système nerveux central (SNC) au moins deux mois après le traitement définitif montrant une maladie stable du SNC. Les patients présentant des signes d'hémorragie intratumorale ou péritumorale à l'imagerie de base sont également exclus, sauf si l'hémorragie est de grade inférieur ou égal à 1 et s'est avérée stable sur deux examens d'imagerie consécutifs.

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant à l'exception de :

  • diabète de type I, eczéma, vitiligo, alopécie, psoriasis, hypo ou hyperthyroïdie ou autres affections auto-immunes légères ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ;
  • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses inférieures ou égales à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ;
  • L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable ;
  • Les sujets sous corticothérapie systémique intraveineuse ou orale à l'exception des doses physiologiques de corticoïdes (inférieures ou égales à l'équivalent de la prednisone 10 mg/jour) ou d'autres immunosuppresseurs tels que l'azathioprine ou la cyclosporine A sont exclus sur la base d'une immunosuppression potentielle. Pour ces sujets, ces traitements exclus doivent être interrompus au moins 1 semaine avant l'inscription pour une utilisation récente de courte durée (inférieure ou égale à 14 jours) ou interrompus au moins 4 semaines avant l'inscription pour une utilisation à long terme (> 14 jours). De plus, l'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les études de contraste est autorisée avant l'inscription et pendant l'étude.
• - Sujets ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques récents (dans les 3 mois) cliniquement significatifs, ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme un risque élevé pour le traitement médicamenteux expérimental .
• Antécédents de deuxième tumeur maligne non associée au VPH dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception d'une tumeur maligne localisée qui a été traitée de manière adéquate ou d'une tumeur maligne qui ne nécessite pas de traitement systémique actif (par exemple, leucémie lymphoïde chronique à faible risque (LLC).
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade supérieur ou égal à 3 Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4.03 du National Cancer Institute)
• Réception de toute greffe d'organe nécessitant une immunosuppression continue.
• Les patientes atteintes d'un cancer de la vulve provenant d'une néoplasie intraépithéliale vulvaire différenciée (d-VIN), par opposition à une néoplasie intraépithéliale vulvaire de type habituel, sont exclues. Le carcinome épidermoïde vulvaire provenant d'un VIN différencié (d-VIN) est négatif pour le VPH ; cependant, de rares cas de d-VIN positifs pour le VPH peuvent survenir. Les patients ne sont pas exclus si leur tumeur a été testée positive pour le VPH ou s'il n'y a pas de documentation sur le type de VIN antérieur.
• Les patients atteints de tumeurs malignes HPV négatives connues sur la base de tests de laboratoire complets (par ex. Test basé sur la PCR évaluant les HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Les patients atteints de tumeurs malignes associées au HPV et dont le statut HPV était inconnu avant l'inscription sont éligibles.