M7824 in soggetti con neoplasie associate all'HPV

• CRITERI DI INCLUSIONE:
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Soggetti con neoplasie associate al papillomavirus umano (HPV) localmente avanzate o metastatiche confermate citologicamente o istologicamente, tra cui:

  • Tumori cervicali non neuroendocrini
  • Tumori orofaringei P16 positivi (P16+).
  • Tumori anali
  • Tumori vulvari, vaginali, del pene, del retto a cellule squamose e del collo dell'utero neuroendocrini
  • Altri tumori solidi localmente avanzati o metastatici (ad es. polmone, esofago) che sono HPV+ noti
• I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di resezione potenzialmente curativa
• I soggetti devono avere una malattia misurabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2

• Adeguata funzionalità ematologica allo screening, come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1 x 109/L
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
  • Piastrine maggiori o uguali a 75.000/microlitro.

• Adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening, come segue:

  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) superiore o uguale a 40 ml/min secondo lo standard istituzionale
  • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN OPPURE in soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale inferiore o uguale a 3,0 x ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiori o uguali a 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, quindi i valori devono essere inferiori o uguali a 3 x ULN)
• Gli effetti di M7824 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), Hep B, Hep C sono ammissibili a condizione che le cariche virali non siano rilevabili dalla reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR). I pazienti HIV positivi devono avere una conta del cluster di differenziazione 4 (CD4) maggiore o uguale a 300 cellule per millimetro cubo al momento dell'arruolamento, essere in terapia antiretrovirale stabile e non avere riportato infezioni opportunistiche entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
• CRITERI DI ESCLUSIONE:
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché questo farmaco non è stato testato su donne in gravidanza e vi è la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari a

trattamento della madre con M7824, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M7824.

• Pazienti con precedenti farmaci sperimentali, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi precedente radioterapia (ad eccezione della terapia palliativa mirata alle ossa) negli ultimi 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco, a meno che lo sperimentatore non abbia valutato che tutte le tossicità residue correlate al trattamento si siano risolte o siano minime e sentire che il paziente è altrimenti idoneo per l'arruolamento. I pazienti possono continuare la terapia ormonale adiuvante nel contesto di un cancro definitivamente trattato (ad esempio, seno).
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco (sono consentite procedure minimamente invasive come le biopsie diagnostiche).
• Intolleranza nota o effetti collaterali potenzialmente letali derivanti da una precedente terapia con inibitori del checkpoint.
• Metastasi attive note del cervello o del sistema nervoso centrale (a meno di 1 mese dalla radioterapia o dalla chirurgia definitiva), convulsioni che richiedono un trattamento anticonvulsivante (<3 mesi) o incidente cerebrovascolare clinicamente significativo (<3 mesi). Per essere eleggibili, i pazienti devono sottoporsi a ripetizione dell'imaging del sistema nervoso centrale (SNC) almeno due mesi dopo il trattamento definitivo che mostri una malattia del SNC stabile. Sono esclusi anche i pazienti con evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale all'imaging di base, a meno che l'emorragia non sia di grado inferiore o uguale a 1 e si sia dimostrata stabile su due scansioni di imaging consecutive.

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante ad eccezione di:

  • diabete di tipo I, eczema, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo o altre malattie autoimmuni lievi che non richiedono un trattamento immunosoppressivo;
  • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo ai fini della sostituzione ormonale ea dosi inferiori o uguali a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
  • La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile;
  • I soggetti in terapia con corticosteroidi sistemici per via endovenosa o orale ad eccezione delle dosi fisiologiche di corticosteroidi (inferiori o uguali all'equivalente di prednisone 10 mg/die) o altri immunosoppressori come l'azatioprina o la ciclosporina A sono esclusi sulla base della potenziale soppressione immunitaria. Per questi soggetti questi trattamenti esclusi devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'arruolamento per uso recente a breve termine (inferiore o uguale a 14 giorni) o interrotti almeno 4 settimane prima dell'arruolamento per uso a lungo termine (> 14 giorni). Inoltre, l'uso di corticosteroidi come premedicazione per studi con mezzo di contrasto è consentito prima dell'arruolamento e durante lo studio.
• Soggetti con una storia di gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi) o altre malattie considerate dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale .
• - Storia di secondo tumore maligno non associato all'HPV entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione del tumore maligno localizzato che è stato adeguatamente trattato o del tumore maligno che non richiede un trattamento sistemico attivo (ad esempio, leucemia linfocitica cronica a basso rischio (LLC).
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado maggiore o uguale a 3 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 del National Cancer Institute)
• Ricezione di qualsiasi trapianto di organi che richieda un'immunosoppressione in corso.
• Sono escluse le pazienti con carcinoma vulvare originato da neoplasia intraepiteliale vulvare differenziata (d-VIN), al contrario di neoplasia intraepiteliale vulvare di tipo usuale. Il carcinoma a cellule squamose vulvare originato da VIN differenziato (d-VIN) è HPV negativo; tuttavia, possono verificarsi rari casi di d-VIN HPV positivo. I pazienti non sono esclusi se il loro tumore è risultato positivo per l'HPV o non esiste documentazione del precedente tipo di VIN.
• Pazienti con tumori maligni HPV negativi noti sulla base di test di laboratorio completi (ad es. Test basato sulla PCR per la valutazione dell'HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Sono idonei i pazienti con tumori maligni associati all'HPV e stato HPV sconosciuto prima dell'arruolamento.