Talimogene Laherparepvec 治疗非肌肉浸润性膀胱移行细胞癌

纳入标准：

• 组织学证明存在以下任何阶段的移行细胞癌：原位癌 (CIS)、高级别 Ta 或任何级别 T1，在研究应计时可检测到；上述阶段的组合是可以接受的；具有混合组织学的受试者需要具有显性移行细胞癌 (TCC) 模式
• 先前膀胱内治疗失败，其中之一必须包括 BCG 疗程；失败定义为膀胱镜检查和活检或膀胱镜检查和尿液细胞学检查在最后一次治疗完成后至少 6 周内有 TCC 的证据
• 患者不符合或拒绝根治性膀胱切除术；研究者必须解释延迟膀胱切除术可能会增加患者疾病进展的机会
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0 - 2
• 理解能力并愿意签署书面知情同意书
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x 机构正常上限 (ULN) 和总胆红素 < 1.5 x 机构 ULN
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/uL
• 血小板 >= 75,000/uL
• 血红蛋白 > 8 mg/dL，无需造血生长因子或输血支持
• 估计肾小球滤过率 (GFR) > 30 毫升/分钟
• 血清肌酐低于 1.5 x 正常上限 (ULN)，或 24 小时肌酐清除率 = 或 60 mL/min（对于肌酐水平超过 1.5 x ULN 的受试者）； （注意：如果基线血清肌酐在正常范围内，则无需确定肌酐清除率；应根据机构标准确定肌酐清除率）
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR)，部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN
• 没有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1/2、人类嗜 T 淋巴细胞病毒 (HTLV)-I/II 病史
• 目前没有活动性乙型或丙型肝炎

• 有育龄伴侣的男性，必须同意使用talimogene laherparepvec治疗的持续时间，并在最后一次肿瘤注射talimogene laherparepvec后持续3个月：

  • 避免性行为
  • 使用高效屏障保护（乳胶避孕套）

• 有生育能力的女性受试者应在入组前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验

  • 如果发生怀孕，必须通知研究医生；研究医生应将怀孕一事通知研究主办方和安进公司，与受试者（和/或其伴侣）讨论任何后续行动，并询问有关妊娠结果的信息；应询问患者是否愿意同意通过 Amgen 妊娠监测计划进行随访
  • 如果在男性受试者开始使用 talimogene laherparepvec 治疗时女性伴侣已经怀孕，他必须避免任何可能使他的伴侣或未出生的婴儿通过精液接触 talimogene laherparepvec 的性活动，或者在性活动期间佩戴乳胶避孕套，同时接受 talimogene laherparepvec 治疗并在最后一次 talimogene laherparepvec 给药后至少 3 个月

排除标准：

• 不允许任何患有肌肉浸润性 TCC（T2 - T4 期）或任何已知的输尿管或肾盂 TCC 的受试者
• 任何转移性 TCC 病史；腹部或骨盆疑似恶性淋巴结肿大的受试者不得入场
• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且未使用 > 10 mg/天的泼尼松或等效类固醇；例外情况不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 经治疗的泌尿肿瘤学家认为，由于高危特征而应接受膀胱切除术的患者
• 首次治疗后 6 周内进行膀胱内化疗或生物治疗
• 膀胱移行细胞癌的先前全身化疗；如果在第 1 周期前 28 天完成，则允许接受过膀胱内化疗的受试者
• TCC 的既往放射治疗

• 活动性自身免疫性疾病的病史或证据，需要在研究筛选后 28 天内进行全身性类固醇治疗或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）或在试验期间预期需要全身免疫抑制药物

  • 吸入或局部使用类固醇的患者符合条件
  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以在与主要研究者讨论并批准后参加研究
  • 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 参加研究后 4 周内进行过大手术（需要使用全身麻醉剂），经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 除外
• 同时使用研究药物
• 归因于与 talimogene laherparepvec 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内除尿路上皮癌 (UC) 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计并获得预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的治疗且无 PSA 复发的局部前列腺癌、或以治愈为目的通过外科手术治疗的乳腺原位导管癌）或偶发前列腺癌

  • 如果患者已完成治疗且复发风险 < 30%，则认为他们没有活动性恶性肿瘤
• 不受控制的膀胱炎、肉眼血尿、膀胱疼痛或膀胱痉挛、其他不受控制的并发疾病或任何潜在的医疗状况，包括任何导致慢性免疫抑制的潜在状况 意见将使 talimogene laherparepvec 的管理变得危险，或模糊不良事件的解释
• 目前已知的活动性感染 HIV、乙型或丙型肝炎病毒
• 有临床意义的阻塞性气道疾病
• 需要治疗的活动性 HSV 感染，或需要使用抗疱疹药物（例如 阿昔洛韦）
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在外
• 有生育能力的女性受试者在研究治疗期间和最后一次 talimogene laherparepvec 给药后 3 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法
• 入组前 28 天内接种过活疫苗
• 活动性疱疹性皮肤损伤或疱疹性感染的既往并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎）
• 以前用 talimogene laherparepvec 或任何其他溶瘤病毒治疗