Talimogene Laherparepvec в лечении пациентов с неинвазивным переходно-клеточным раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Гистологически документируйте переходно-клеточную карциному с наличием любой из следующих стадий: карцинома in situ (CIS), Ta высокой степени или любая степень T1, обнаруживаемая во время набора исследования; допустимы комбинации вышеупомянутых стадий; субъекты со смешанной гистологией должны иметь доминантную переходно-клеточную карциному (TCC)
• Неэффективность предыдущего внутрипузырного лечения (лечений), одно из которых должно включать курс БЦЖ; неудача определяется как свидетельство ПКР при цистоскопическом исследовании и биопсии или при цистоскопическом исследовании и цитологическом исследовании мочи не менее чем через 6 недель после завершения последнего лечения.
• Пациент либо не имеет права на радикальную цистэктомию, либо отказывается от нее; исследователь должен объяснить, что отсрочка цистэктомии может увеличить вероятность прогрессирования заболевания у пациента
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения и общий билирубин < 1,5 x ВГН учреждения
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин > 8 мг/дл без необходимости введения гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин.
• Уровень креатинина в сыворотке менее 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина = или 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина более 1,5 х ВГН; (Примечание: нет необходимости определять клиренс креатинина, если исходный уровень креатинина в сыворотке находится в пределах нормы; клиренс креатинина следует определять в соответствии со стандартом учреждения)
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR), частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x ULN
• Нет данных о вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) 1/2, Т-лимфотропном вирусе человека (HTLV)-I/II
• В настоящее время нет активного гепатита B или C

• Мужчины с партнершами, способными к деторождению, должны согласиться на продолжительность лечения талимогеном лагерпарепвек и в течение 3 месяцев после последней инъекции талимогена лагерпарепвек:

  • Воздерживаться от сексуальной активности
  • Используйте высокоэффективную барьерную защиту (латексный презерватив)

• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до зачисления; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • При наступлении беременности необходимо уведомить врача-исследователя; врач-исследователь должен уведомить спонсора исследования, а также компанию Amgen о беременности, обсудить с субъектом (и/или его партнером) любое последующее наблюдение и запросить информацию об исходе беременности; пациентку следует спросить, желает ли она дать согласие на последующее наблюдение в рамках программы наблюдения за беременностью Amgen.
  • Если женщина-партнер уже беременна, когда мужчина начинает лечение талимогеном лагерпарепвека, он должен воздерживаться от любого вида сексуальной активности, которая может подвергнуть его партнершу или нерожденного ребенка воздействию талимогена лагерпарепвека через сперму, или носить латексный презерватив во время сексуальной активности во время полового акта. получающие лечение талимогеном лагерпарепвек и в течение не менее 3 месяцев после последнего введения талимогена лагерпарепвек

Критерий исключения:

• Любые субъекты с мышечно-инвазивным TCC (стадии T2–T4) ИЛИ любым известным TCC мочеточника или почечной лоханки не допускаются.
• Любая история метастатического TCC; субъекты с подозрением на злокачественную лимфаденопатию в области живота или таза не допускаются
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС); субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды > 10 мг/день преднизона или эквивалента; исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Пациенты, которым, по мнению лечащего онколога-уролога, следует выполнить цистэктомию из-за признаков высокого риска
• Внутрипузырная химио- или биологическая терапия в течение 6 недель после первого лечения
• Предыдущая системная химиотерапия переходно-клеточного рака мочевого пузыря; субъекты, ранее получавшие внутрипузырную химиотерапию, допускаются, если она завершена за 28 дней до 1-го дня цикла.
• Предшествующая лучевая терапия для TCC

• Анамнез или признаки активного аутоиммунного заболевания, требующего системной стероидной терапии в течение 28 дней после скрининга в рамках исследования или других системных иммунодепрессантов (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования

  • Пациенты, принимающие ингаляционные или местные стероиды, имеют право
  • Пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте), могут быть включены в исследование после обсуждения с главным исследователем и его одобрения.
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство (требующее применения общей анестезии) в течение 4 недель после включения в исследование, за исключением трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП).
• Одновременное использование исследуемых агентов
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с талимогеном лагерпарепвеком.

• Злокачественные новообразования, кроме уротелиального рака (ЯК), в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти, пролеченных с ожидаемым излечивающим исходом (таких как адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный с лечебной целью и отсутствием рецидива ПСА, или протоковая карцинома in situ молочной железы, леченная хирургическим путем с лечебной целью) или случайный рак предстательной железы

  • Пациенты считаются свободными от активного злокачественного новообразования, если они завершили терапию и имеют риск рецидива <30%.
• Неконтролируемый цистит, массивная гематурия, боль в мочевом пузыре или спазмы мочевого пузыря, другое неконтролируемое сопутствующее заболевание или любое основное заболевание, включая любые основные состояния, приводящие к хронической иммуносупрессии, по мнению исследователя. мнение сделает введение талимогена лагерпарепвека опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений.
• Известная в настоящее время активная инфекция ВИЧ, вирусом гепатита В или С
• Клинически значимое обструктивное заболевание дыхательных путей
• Активная ВПГ-инфекция, требующая лечения или требующая периодического или хронического системного (внутривенного или перорального) лечения противогерпетическими препаратами (например, ацикловир)
• Беременные или кормящие женщины исключены
• Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека.
• Получили живую вакцину в течение 28 дней до регистрации
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения герпетической инфекции (например, герпетический кератит или энцефалит)
• Предшествующее лечение талимогеном лагерпарепвеком или любым другим онколитическим вирусом