Talimogene Laherparepvec v léčbě pacientů s nesvalovým invazivním karcinomem z přechodných buněk

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky dokumentujte karcinom z přechodných buněk s přítomností kteréhokoli z následujících stádií: karcinom in situ (CIS), Ta vysokého stupně nebo jakýkoli stupeň T1, detekovatelný v době přírůstku studie; kombinace výše uvedených stupňů jsou přijatelné; u subjektů se smíšenou histologií se požaduje, aby měli vzor dominantního karcinomu přechodných buněk (TCC).
• Selhání předchozí intravezikální léčby, z nichž jedna musí zahrnovat léčbu BCG; selhání je definováno jako průkaz TCC při cystoskopickém vyšetření a biopsii nebo cystoskopickém vyšetření a cytologii moči nejméně 6 týdnů od dokončení poslední léčby
• Pacient buď není způsobilý pro radikální cystektomii, nebo ji odmítá; vyšetřovatel musí vysvětlit, že odložení cystektomie může zvýšit pacientovu šanci na progresi onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) a celkový bilirubin < 1,5 x ústavní ULN
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/ul
• Krevní destičky >= 75 000/ul
• Hemoglobin > 8 mg/dl bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 30 ml/min
• Sérový kreatinin nižší než 1,5 x horní hranice normálu (ULN), NEBO 24hodinová clearance kreatininu = nebo 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu vyššími než 1,5 x ULN; (Poznámka: clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí hodnota kreatininu v séru v normálních mezích; clearance kreatininu by měla být stanovena podle institucionálního standardu)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR), parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN
• Žádná známá historie viru lidské imunodeficience (HIV) 1/2, lidského T-lymfotropního viru (HTLV)-I/II
• Žádná v současnosti aktivní hepatitida B nebo C

• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s dobou trvání léčby talimogenem laherparepvem a pokračováním po dobu 3 měsíců po poslední injekci talimogenu laherparepvec buď:

  • Zdržet se sexuální aktivity
  • Používejte vysoce účinnou bariérovou ochranu (latexový kondom)

• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zařazením; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

  • Pokud dojde k otěhotnění, musí být o tom informován lékař studie; lékař studie by měl oznámit těhotenství zadavateli studie i společnosti Amgen, projednat případné následné kroky se subjektem (a/nebo jeho partnerem) a požádat o informace o výsledku těhotenství; pacientka by měla být dotázána, zda si přeje souhlasit se sledováním prostřednictvím programu Amgen pro sledování těhotenství
  • Pokud je partnerka již těhotná, když mužský subjekt zahájí léčbu talimogenem laherparepvecem, musí se zdržet jakéhokoli druhu sexuální aktivity, která by mohla vystavit jeho partnerku nebo nenarozené dítě působení talimogenu laherparepvec prostřednictvím spermatu, nebo nosit latexový kondom během sexuální aktivity při léčbě talimogenem laherparepvecem a po dobu nejméně 3 měsíců po posledním podání talimogenu laherparepvecu

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se svalově invazivním TCC (stádia T2 – T4) NEBO jakýmkoli známým TCC ureteru nebo ledvinové pánvičky nejsou povoleny
• Jakákoli anamnéza metastatického TCC; subjekty s podezřením na maligní lymfadenopatii v břiše nebo pánvi nejsou povoleny
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS); subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; výjimka nezahrnuje carcinomatosus meningitis, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Pacienti, kteří by podle názoru ošetřujícího urologického onkologa měli podstoupit cystektomii z důvodu vysoce rizikových
• Intravezikální chemo- nebo biologická léčba do 6 týdnů od první léčby
• Předchozí systémová chemoterapie pro karcinom z přechodných buněk močového měchýře; jedinci, kteří dostali předchozí intravezikální chemoterapii, jsou povoleni, pokud byla dokončena 28 dní před cyklem 1 den
• Předchozí radiační terapie pro TCC

• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, vyžadující systémovou léčbu steroidy do 28 dnů od screeningu studie nebo jiné systémové imunosupresivní léky (včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie

  • Pacienti užívající inhalační nebo topické steroidy jsou způsobilí
  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení hlavním zkoušejícím
  • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Velká operace (vyžadující použití celkové anestezie) do 4 týdnů od zařazení do studie s výjimkou transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT)
• Současné použití zkoumaných látek
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako talimogen laherparepvec

• Malignity jiné než uroteliální karcinom (UC) během 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem a absencí relapsu PSA nebo duktální karcinom in situ prsu léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo náhodný karcinom prostaty

  • Pacienti jsou považováni za prosté aktivní malignity, pokud dokončili léčbu a mají < 30% riziko relapsu
• Nekontrolovaná cystitida, velká hematurie, bolest močového měchýře nebo křeče močového měchýře, jiné nekontrolované souběžné onemocnění nebo jakýkoli základní zdravotní stav, včetně jakýchkoli základních stavů vedoucích k chronické imunosupresi, která u vyšetřovatele posudek učiní podávání talimogenu laherparepvec nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků
• V současnosti známá aktivní infekce virem HIV, hepatitidy B nebo C
• Klinicky významné obstrukční onemocnění dýchacích cest
• Aktivní infekce HSV vyžadující léčbu nebo vyžadující intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo perorální) léčbu antiherpetickým léčivem (např. acyklovir)
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy
• Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepvec
• Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů před registrací
• Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce (např. herpetická keratitida nebo encefalitida)
• Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jiným onkolytickým virem