Talimogene Laherparepvec en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células de transición vesical sin invasión muscular

Criterios de inclusión:

• Documente histológicamente el carcinoma de células de transición con la presencia de cualquiera de los siguientes estadios: carcinoma in situ (CIS), Ta de alto grado o cualquier grado T1, detectable en el momento de la acumulación del estudio; son aceptables las combinaciones de las etapas antes mencionadas; los sujetos con histología mixta deben tener un patrón dominante de carcinoma de células de transición (TCC)
• Fracaso de tratamientos intravesicales previos, uno de los cuales debe incluir un curso de BCG; el fracaso se define como evidencia de TCC en el examen cistoscópico y biopsia o examen cistoscópico y citología de orina al menos 6 semanas desde la finalización del último tratamiento
• El paciente no es elegible para la cistectomía radical o la rechaza; el investigador debe explicar que un retraso en la cistectomía puede aumentar la probabilidad de progresión de la enfermedad del paciente
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 2
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado por escrito
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) y bilirrubina total < 1,5 x ULN institucional
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/uL
• Plaquetas >= 75.000/ul
• Hemoglobina > 8 mg/dL sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético o apoyo transfusional
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) > 30 ml/min
• Creatinina sérica inferior a 1,5 x límite superior normal (ULN), O aclaramiento de creatinina de 24 horas = o 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina superiores a 1,5 x ULN; (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial está dentro de los límites normales; el aclaramiento de creatinina debe determinarse según el estándar institucional)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN
• Sin antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) 1/2, virus linfotrópico T humano (HTLV)-I/II
• Sin hepatitis B o C actualmente activa

• Los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar, durante la duración del tratamiento con talimogene laherparepvec y continuar durante 3 meses después de la última inyección tumoral de talimogene laherparepvec, cualquiera de las siguientes opciones:

  • Abstenerse de la actividad sexual
  • Utilice una protección de barrera altamente eficaz (condón de látex)

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

  • Si ocurre un embarazo, se debe notificar al médico del estudio; el médico del estudio debe notificar al patrocinador del estudio, así como a Amgen, sobre el embarazo, discutir cualquier seguimiento con el sujeto (y/o su pareja) y solicitar información sobre el resultado del embarazo; se debe preguntar a la paciente si desea dar su consentimiento para el seguimiento a través del programa de vigilancia del embarazo de Amgen
  • Si la pareja femenina ya está embarazada cuando el sujeto masculino comienza el tratamiento con talimogene laherparepvec, debe abstenerse de cualquier tipo de actividad sexual que pueda exponer a su pareja o al feto a talimogene laherparepvec a través del semen, o usar un condón de látex durante la actividad sexual mientras recibiendo tratamiento con talimogene laherparepvec y durante al menos 3 meses después de la última administración de talimogene laherparepvec

Criterio de exclusión:

• No se permiten sujetos con TCC músculo-invasivo (estadios T2 - T4) O cualquier TCC conocido del uréter o la pelvis renal.
• Cualquier historial de TCC metastásico; No se permiten sujetos con sospecha de linfadenopatía maligna en el abdomen o la pelvis.
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC); los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente; la excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Pacientes a los que, a juicio del oncólogo urólogo tratante, se les debe realizar una cistectomía por características de alto riesgo
• Quimioterapia intravesical o terapia biológica dentro de las 6 semanas del primer tratamiento
• Quimioterapia sistémica previa para el carcinoma de células de transición de la vejiga; Se permiten sujetos que hayan recibido quimioterapia intravesical previa si la completaron 28 días antes del día 1 del ciclo.
• Radioterapia previa para TCC

• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa, que requiere terapia con esteroides sistémicos dentro de los 28 días posteriores a la selección del estudio u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

  • Los pacientes que toman esteroides inhalados o tópicos son elegibles
  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de la discusión con el investigador principal y su aprobación.
  • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Cirugía mayor (que requiere el uso de anestesia general) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de la resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT)
• Uso concurrente de agentes en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a talimogén laherparepvec

• Neoplasias malignas distintas del cáncer urotelial (CU) dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratados con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del PSA, o carcinoma ductal in situ de mama tratado quirúrgicamente con intención curativa) o cáncer de próstata incidental

  • Se considera que los pacientes están libres de malignidad activa si han completado la terapia y tienen un riesgo de recaída < 30 %
• Cistitis no controlada, hematuria macroscópica, dolor vesical o espasmos vesicales, otra enfermedad concurrente no controlada o cualquier condición médica subyacente, incluida cualquier condición subyacente que resulte en inmunosupresión crónica que en la opinión del investigador hará que la administración de talimogén laherparepvec sea peligrosa u oscurecerá la interpretación de los eventos adversos
• Infección activa actualmente conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B o C
• Enfermedad obstructiva de las vías respiratorias clínicamente significativa
• Infección activa por HSV que requiere tratamiento, o que requiere tratamiento sistémico intermitente o crónico (intravenoso u oral) con un fármaco antiherpético (p. aciclovir)
• Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes
• Mujer en edad fértil que no está dispuesta a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogén laherparepvec
• Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis o encefalitis herpética)
• Tratamiento previo con talimogene laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico