Talimogene Laherparepvec nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule transizionali della vescica non muscolo-invasivo

Criterio di inclusione:

• Documentare istologicamente il carcinoma a cellule transizionali con la presenza di uno qualsiasi dei seguenti stadi: carcinoma in situ (CIS), Ta di alto grado o qualsiasi grado T1, rilevabile al momento dell'arruolamento dello studio; sono accettabili combinazioni delle suddette fasi; i soggetti con istologia mista devono avere un pattern dominante di carcinoma a cellule transizionali (TCC).
• Fallimento di precedenti trattamenti intravescicali, uno dei quali deve includere un ciclo di BCG; fallimento è definito come evidenza di TCC su esame cistoscopico e biopsia o esame cistoscopico e citologia delle urine almeno 6 settimane dal completamento dell'ultimo trattamento
• Il paziente non è idoneo o rifiuta la cistectomia radicale; l'investigatore deve spiegare che un ritardo nella cistectomia può aumentare le possibilità del paziente di progressione della malattia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) e bilirubina totale < 1,5 x ULN istituzionale
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/uL
• Piastrine >= 75.000/uL
• Emoglobina > 8 mg/dL senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) > 30 ml/min
• Creatinina sierica inferiore a 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O clearance della creatinina nelle 24 ore = o 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina superiori a 1,5 x ULN; (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica basale rientra nei limiti normali; la clearance della creatinina deve essere determinata secondo gli standard istituzionali)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR), tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• Nessuna storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1/2, virus T-linfotropico umano (HTLV)-I/II
• Nessuna epatite B o C attualmente attiva

• I maschi con partner in età fertile devono concordare per la durata del trattamento con talimogene laherparepvec e continuare per 3 mesi dopo l'ultima iniezione tumorale di talimogene laherparepvec a:

  • Astenersi dall'attività sessuale
  • Utilizzare una protezione barriera altamente efficace (preservativo in lattice)

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • Se si verifica una gravidanza, il medico dello studio deve essere informato; il medico dello studio deve informare lo sponsor dello studio e Amgen della gravidanza, discutere qualsiasi follow-up con il soggetto (e/o il suo partner) e chiedere informazioni sull'esito della gravidanza; alla paziente deve essere chiesto se desidera acconsentire al follow-up attraverso il programma di sorveglianza della gravidanza di Amgen
  • Se la partner femminile è già incinta quando il soggetto maschio inizia il trattamento con talimogene laherparepvec, deve astenersi da qualsiasi tipo di attività sessuale che possa esporre la sua partner o il nascituro a talimogene laherparepvec attraverso lo sperma, o indossare un preservativo in lattice durante l'attività sessuale mentre in trattamento con talimogene laherparepvec e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di talimogene laherparepvec

Criteri di esclusione:

• Non sono ammessi soggetti con TCC muscolo-invasivo (stadi T2 - T4) O qualsiasi TCC noto dell'uretere o della pelvi renale
• Qualsiasi storia di TCC metastatico; non sono ammessi soggetti con sospetta linfoadenopatia maligna dell'addome o della pelvi
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC); i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti; l'eccezione non include la meningite da carcinomatoso che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Pazienti che, a parere dell'urologo oncologo curante, dovrebbero essere sottoposti a cistectomia a causa delle caratteristiche ad alto rischio
• Terapia chemio o biologica intravescicale entro 6 settimane dal primo trattamento
• Precedente chemioterapia sistemica per carcinoma a cellule transizionali della vescica; i soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia intravescicale sono ammessi se completati 28 giorni prima del ciclo 1 giorno
• Precedente radioterapia per TCC

• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva, che richieda terapia steroidea sistemica entro 28 giorni dallo screening dello studio o altri farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) o necessità anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio

  • Sono ammissibili i pazienti che assumono steroidi per via inalatoria o topica
  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del ricercatore principale
  • La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Chirurgia maggiore (che richiede l'uso di un anestetico generale) entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio ad eccezione della resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT)
• Uso concomitante di agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a talimogene laherparepvec

• Tumori maligni diversi dal carcinoma uroteliale (CU) entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di recidiva di PSA, o carcinoma duttale in situ della mammella trattato chirurgicamente con intento curativo) o carcinoma prostatico incidentale

  • I pazienti sono considerati liberi da tumore maligno attivo se hanno completato la terapia e hanno un rischio < 30% di recidiva
• Cistite incontrollata, ematuria macroscopica, dolore alla vescica o spasmi della vescica, altra malattia concomitante incontrollata o qualsiasi condizione medica sottostante, comprese eventuali condizioni sottostanti che determinano immunosoppressione cronica che nello sperimentatore opinione renderà pericolosa la somministrazione di talimogene laherparepvec o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi
• Infezione attiva attualmente nota con HIV, virus dell'epatite B o C
• Malattia ostruttiva delle vie aeree clinicamente significativa
• Infezione attiva da HSV che richiede un trattamento o che richiede un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. aciclovir)
• Sono escluse le donne incinte o che allattano
• Soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare uno o più metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec
• Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicazioni di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite)
• Precedente trattamento con talimogene laherparepvec o qualsiasi altro virus oncolitico