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Gemcabene 用于治疗小儿 NAFLD

2020年12月8日 更新者：Miriam Vos, MD、Emory University

Gemcabene 治疗小儿 NAFLD：2a 期研究

这是一项多中心、前瞻性、开放标签、2 期概念验证研究，旨在测试 gemcabene 对已确诊非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 且未通过生活方式改变进行完全治疗的儿童的初步疗效和安全性。 该研究的假设是，每天一次服用 300 毫克吉卡宾，持续 12 周将降低丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、肝脂肪变性、血脂异常，并下调 NAFLD 儿童的新生脂肪生成。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 已迅速成为美国儿童中最常见的肝病，并且在全球范围内呈上升趋势。 虽然真实的患病率和发病率尚不清楚，但据估计美国的患病率高达 700 万儿童。 不同种族和族裔群体的患病率差异很大，与非裔美国儿童相比，西班牙裔、亚裔和白人儿童的患病率更高。 生活方式的改变是一线治疗，但许多儿童对此没有反应。 儿童需要药物治疗来治愈 NAFLD，并且理想情况下还有益于全身性特征（血脂异常、胰岛素敏感性、BMI）。 Gemcabene 钙 (Gemcabene) 是一种很有前途的治疗药物，可能有益于儿科 NAFLD，需要进行早期试验以支持该适应症的进一步开发。 它具有多种作用机制，包括增强极低密度脂蛋白 (VLDL) 的清除以及阻断肝脏甘油三酯和胆固醇合成的产生。 Gemcabene 之前曾在成人中进行过血脂异常治疗的测试，并具有广泛的安全性数据。

在这项研究中，40 名年龄在 12-17 岁之间且经组织学证实为 NAFLD 或基于 MRI 诊断且 ALT 升高的儿童将每天接受 300 毫克吉卡宾，持续 12 周。 研究访问将在筛选、基线、第 2 周、第 6 周和第 12 周进行。 在孩子停止服用研究药物一个月后，将进行电话跟进。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

6

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta / Emory University

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

12年 至 17年 (孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 提供签署并注明日期的知情同意书
  2. 提供已签署并注明日期的同意书（如有）
  3. 表示愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性
  4. 知情同意时年龄在 12-17 岁之间的儿童

  5. NAFLD 的临床诊断史，包括以下 a、b 和 c：

    1. 病史排除，其他慢性肝病（如线粒体疾病、肝毒性药物、神经性厌食症）
    2. 实验室研究：丙型肝炎和正常铜蓝蛋白检测呈阴性
    3. 过去三年内肝活检证实 NAFLD 或 MRI > 10% 脂肪变性
  6. 男孩 ALT ≥ 54 U/L 或女孩 ≥ 46 U/L 并且在筛选访问时和过去三个月内（筛选前）≤ 250 U/L。 如果筛选时的 ALT 是历史值的两倍以上（或历史值不可用），将要求受试者在 4 周后重复 ALT。 如果重复 ALT 比筛选 ALT 增加或减少 50% 以上，则可以获得第三个 ALT。 如果第三个 ALT 不在先前值的 50% 以内，则受试者不合格，但可能会在以后重新筛选。
  7. 筛选时体重≥60公斤
  8. 能够服用口服药物并愿意坚持研究药物治疗方案
  9. 至少三个月尝试改变生活方式来治疗 NAFLD，并同意在整个研究期间坚持生活方式注意事项（饮食改善和身体活动）

排除标准：

  1. 心脏病（例如，心肌梗塞、心力衰竭、不稳定的心律失常）
  2. 癫痫症
  3. 活动性凝血病（国际标准化比值 (INR) > 1.4）
  4. 估计肾小球滤过率 (eGFR) <60ml/min/1.73 的肾功能不全 使用 Schwartz 儿童床边 GFR 计算器计算
  5. 需要化疗或放疗的活动性恶性疾病史
  6. 大量饮酒史（AUDIT 问卷）或无法量化饮酒量
  7. 在筛选前 30 天内使用新药物或补充剂以治疗 NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，包括他汀类药物治疗。 他们一直服用且剂量稳定的药物或补充剂（包括二甲双胍和维生素 E）是可以接受的
  8. 减肥手术史或计划在研究期间进行减肥手术
  9. 有临床意义的抑郁症
  10. 任何哺乳、计划怀孕、已知或怀疑怀孕或妊娠筛查呈阳性的女孩

  11. 非代偿性肝病定义为肝硬化，并且在进入方案时符合以下任何一项血液学、生化和血清学标准：

    • 血红蛋白 < 10 克/分升；
    • 白细胞 (WBC) < 3,500 个细胞/mm3；
    • 中性粒细胞计数 < 1,500 个细胞/mm3；
    • 血小板 < 150,000 个细胞/mm3；
    • 总胆红素 > 1.3 mg/dL，除非是由于吉尔伯特综合征（如果直接胆红素和网织红细胞计数均未超过正常上限 (ULN)，则可能包括有吉尔伯特综合征病史的受试者 [将使用反射性直接胆红素检测确认吉尔伯特综合症]）
    • 白蛋白 < 3.2 克/分升
    • 印度卢比 > 1.3
    • 碱性磷酸酶异常
    • 任何腹水、静脉曲张出血、肝性脑病或肝细胞癌 (HCC) 病史
  12. 糖尿病控制不佳（糖化血红蛋白 (HbA1c) > 8%）或需要胰岛素
  13. I型糖尿病患者
  14. NAFLD 以外的慢性肝病
  15. 使用细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂如伊曲康唑或大环内酯类抗生素的患者被排除在外
  16. 服用噻唑烷二酮类药物、贝特类药物或鱼油的患者被排除在外
  17. 除过敏药物、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 药物、哮喘药物或研究者认为的任何其他可接受的药物外，每日服用处方药的患者被排除在外
  18. 筛选时肌酐激酶水平异常（如果升高被认为与运动相关，则可能会重复）
  19. 有生育能力且 Tanner 分期 ≥ 4 或月经期的性活跃女性参与者从筛选到完成研究期间不愿使用两种可接受的避孕方式，或不愿在整个研究期间完成妊娠试验
  20. 目前正在参加临床试验或在筛选后 90 天内接受了研究性研究药物
  21. 研究者认为不能或不愿意遵守方案或有任何其他会妨碍依从性或阻碍研究完成的条件的参与者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：宝石卡宾
接受 12 周吉卡宾治疗的儿童
药品：宝石卡宾
参与者将服用 300 毫克 (mg) 的 gemcabene，每天一次，持续 12 周。
其他名称：
  • 金卡宾钙

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
丙氨酸转氨酶 (ALT) 的百分比变化
大体时间：基线，第 12 周
检查丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 从基线到 12 周的百分比变化。 ALT 升高是用于检测 NAFLD 的最常见筛查试验。 ALT 的正常范围因年龄、性别和所用的特定检测而异，但对于 1-18 岁的男孩和女孩，约为 9-23 单位/升 (U/L)。 持续 ALT ≥ 80 U/L 的儿童患非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的可能性是儿童的两倍，这是一种以炎症和肝细胞损伤为特征的严重 NAFLD。
基线，第 12 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
ALT 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
此处报告了研究参与者中 ALT 的绝对变化。 ALT 升高是用于检测 NAFLD 的最常见筛查试验。 ALT 升高是用于检测 NAFLD 的最常见筛查试验。 ALT 的正常范围因年龄、性别和使用的特定检测而异，但对于 1-18 岁的男孩和女孩，其范围约为 9-23 U/L。 持续 ALT ≥ 80 U/L 的儿童患非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的可能性是儿童的两倍，这是一种以炎症和肝细胞损伤为特征的严重 NAFLD。
基线、第 6 周、第 12 周
研究访问之间 ALT 的百分比变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
检查了从基线到第 6 周的 ALT 百分比变化以及第 6 周和第 12 周的平均值。 ALT 升高是用于检测 NAFLD 的最常见筛查试验。 ALT 的正常范围因年龄、性别和使用的特定检测而异，但对于 1-18 岁的男孩和女孩，其范围约为 9-23 U/L。 持续 ALT ≥ 80 U/L 的儿童患非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的可能性是儿童的两倍，这是一种以炎症和肝细胞损伤为特征的严重 NAFLD。
基线、第 6 周、第 12 周
肝脏脂肪变性的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
肝脏脂肪变性（肝脏中的脂肪堆积）通过 MRI 使用肝脏脂肪分数（Resonance Health 的 HepaFat-Scan）测量。 NAFLD 的特征是肝脏中脂肪堆积。 脂肪百分比大于肝脏重量的 5% 是指示 NAFLD 的典型切点。 HepaFat-Scan 软件是一种测量体积肝脂肪分数的非侵入性方法，已在儿童中得到验证。
基线，第 12 周
胰腺脂肪的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
通过 MRI (HepaFat) 测量胰腺脂肪。 胰腺脂肪增加与 NAFLD 患儿更严重的肝病有关。
基线，第 12 周
天冬氨酸转氨酶 (AST) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
AST 是用于检测 NAFLD 的常见筛查试验。 AST 的正常范围因年龄、性别和使用的特定检测而异，但男孩约为 13-32 U/L，女孩约为 12-24 U/L，年龄为 7-18 岁。 AST 水平升高表明肝脏疾病加重。
基线、第 6 周、第 12 周
空腹胰岛素的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
胰岛素敏感性通过评估空腹胰岛素来确定。 空腹胰岛素随着胰岛素抵抗而增加，并且倾向于与 NAFLD 一起发生。
基线、第 6 周、第 12 周
空腹血糖的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
胰岛素敏感性通过评估空腹血糖来确定。 儿童空腹血糖的正常范围是 70-99 mg/dL。 空腹血糖水平为 126 或更高表明患有糖尿病。
基线、第 6 周、第 12 周
胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMA-IR) 评分的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
HOMA-IR 评分计算为空腹血糖水平 (nmol/L) 乘以空腹胰岛素水平 (microU/L)，再除以 22.5。 较高的分数表明胰岛素抵抗增加，尽管 HOMA-IR 分数的儿科切点因性别和年龄而异。
基线、第 6 周、第 12 周
Γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
Γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 是 NAFLD 的生物标志物。 正常的 GGT 值因年龄和使用的特定检测而异。 11-18 岁男性和女性的正常范围约为 5-15 U/L。 GGT 升高与更严重的 NAFLD 相关。
基线、第 6 周、第 12 周
总胆固醇的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
抽血进行临床血脂分析，包括总胆固醇。 胆固醇是蜡状物质，由肝脏产生或来自食用的食物。 胆固醇浓度通常用作成年期心血管疾病风险的标志 总胆固醇水平低于 170 毫克/100 毫升 (mL) 的血液属于正常范围，而 200 及以上的水平被认为是高水平。
基线、第 6 周、第 12 周
非高密度脂蛋白胆固醇 (Non-HDL-C) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
抽血进行临床血脂分析，包括总非 HDL-C。 通过从总胆固醇中减去高密度脂蛋白 (HDL) 水平获得非 HDL-C 的测量值。 非 HDL-C 可以像其他脂蛋白一样准确地预测动脉粥样硬化。 129 mg/dL 或更高的非 HDL-C 值被认为是高的。
基线、第 6 周、第 12 周
高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
抽血进行临床血脂分析，包括总 HDL 胆固醇。 HDL 胆固醇是“好”胆固醇，因为它是一种脂肪，可以从血液中去除胆固醇，从而防止积聚。 HDL 胆固醇的健康值是​​ 35 mg/dL 或更高。 低于 35 mg/dL 的值意味着孩子患心脏病的风险更高。
基线、第 6 周、第 12 周
极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
抽血进行临床血脂分析，包括总 VLDL 胆固醇。 VLDL 胆固醇在肝脏中产生，高水平与动脉斑块堆积增加有关。 29 mg/dL 或更高的 VLDL-C 值被认为是高的。
基线、第 6 周、第 12 周
低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
抽血进行临床血脂分析，包括低密度脂蛋白胆固醇。 LDL 胆固醇水平低于 110 毫克/100 毫升血液属于正常范围，而 130 及以上的水平被认为是高水平。
基线、第 6 周、第 12 周
甘油三酯 (TG) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
抽血进行临床血脂分析，包括甘油三酯。 甘油三酯是由身体产生的，来自食用的食物。 高甘油三酯水平会增加患心脏病和中风的风险。 低于 150 mg/dL 的甘油三酯水平被认为是可接受的，而高于 200 mg/dL 的水平被认为是高水平。
基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白 A-1 (ApoA-1) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白通过与脂肪和胆固醇结合形成脂蛋白，将脂质输送到全身。 ApoA-1 是 HDL（“好胆固醇”）的一个组成部分，可将胆固醇和磷脂通过身体输送到肝脏。 在 2 至 17 岁的儿童中，低于 115 mg/dL 的 ApoA-1 水平被认为较低，高于 120 mg/dL 的水平被认为是可以接受的。
基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白 B (ApoB) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白通过与脂肪和胆固醇结合形成脂蛋白，将脂质输送到全身。 ApoB 是 VLDL、中密度脂蛋白 (IDL)、LDL 和乳糜微粒的组成部分。 在 2 至 17 岁的儿童中，低于 90 mg/dL 的 ApoB 水平被认为是可以接受的，而 100 mg/dL 和更高的水平被认为是高水平。
基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白 C-II (ApoC-II) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白通过与脂肪和胆固醇结合形成脂蛋白，将脂质输送到全身。 ApoC-II 是 VLDL 和乳糜微粒的组成部分。 正常值在 3-5 mg/dL 之间，异常值可能是由于脂蛋白脂肪酶缺乏导致脂肪无法正常分解引起的。 异常的 ApoC-II 测量值可以解释胆固醇和甘油三酯水平升高的原因。
基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白 E (ApoE) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白通过与脂肪和胆固醇结合形成脂蛋白，将脂质输送到全身。 ApoE 是 IDL 和乳糜微粒的组成部分，可将胆固醇携带至大脑。 ApoE 的正常值在 3-7 mg/dL 之间。 升高的 ApoE 可能与血脂异常和动脉粥样硬化的风险增加有关。
基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白 CIII (ApoCIII) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
载脂蛋白通过与脂肪和胆固醇结合形成脂蛋白，将脂质输送到全身。 ApoCIII 是 VLDL、HDL 和富含甘油三酯的乳糜微粒的组成部分，可调节脂质代谢。 升高的 ApoCIII 与动脉粥样硬化和心血管疾病有关。
基线、第 6 周、第 12 周
高灵敏度 C 反应蛋白 (hsCRP) 的绝对变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
高灵敏度 C 反应蛋白 (hsCRP) 是一种评估炎症的测量方法。 hsCRP 水平升高与心血管疾病或心血管事件（如中风或心脏病发作）的风险增加有关。 低于 1.0 mg/L 的 hsCRP 值被认为是低风险，1.0 至 3.0 mg/L 表示平均风险，大于 3.0 mg/L 的值被认为是高风险。
基线、第 6 周、第 12 周
白细胞介素 1 Beta (IL-1B) 的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
白细胞介素 1 β 是一种参与炎症反应的细胞因子蛋白。 IL-1B 的正常值低于 3.9 皮克每毫升 (pg/mL)。 已发现 IL-1B 水平升高与充血性心力衰竭有关。
基线、第 6 周、第 12 周
白细胞介素 6 (IL-6) 的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
白细胞介素 6 是一种参与促炎和抗炎反应的细胞因子蛋白，可刺激许多疾病（包括动脉粥样硬化）的炎症反应。 更高的水平通常被解释为疾病状况的恶化。
基线、第 6 周、第 12 周
前胶原 III 的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
前胶原 III 肽水平可用于评估胶原更新和肝纤维化的程度。 血清前胶原 III 浓度的增加表明疾病状态恶化。
基线、第 6 周、第 12 周
VLDL 粒径的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
脂蛋白粒度将通过核磁共振 (NMR) 进行评估。 VLDL 的大小范围为 30-90 纳米 (nm)，并且会受到进食高脂肪食物的影响。 VLDL 粒径与 NAFLD 严重程度之间存在线性关系。
基线、第 6 周、第 12 周
HDL 粒径的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
脂蛋白粒度将通过核磁共振 (NMR) 进行评估。 HDL 尺寸范围为 7-13 纳米 (nm)。 不同大小的 HDL 在体内执行不同的功能，本研究将检查研究治疗如何随时间改变 HDL 颗粒大小。
基线、第 6 周、第 12 周
低密度脂蛋白颗粒大小的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
脂蛋白粒度将通过核磁共振 (NMR) 进行评估。 LDL 大小范围为 21-27 纳米 (nm)，并受代谢因素影响。 本研究将检查研究治疗如何随时间改变 LDL 颗粒大小。
基线、第 6 周、第 12 周
乳糜微粒粒径的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
在整个研究期间将评估血液中乳糜微粒的大小。 乳糜微粒是脂蛋白颗粒，主要由甘油三酯组成，还含有磷脂和蛋白质。 乳糜微粒的大小各不相同，通常直径范围为 75 至 600 纳米 (nm)。 饭后乳糜微粒立即变大。
基线、第 6 周、第 12 周
从头脂肪生成 (DNL) 速率的变化
大体时间：基线、第 6 周、第 12 周
脂肪从头生成 (DNL) 的速率将使用稳定同位素示踪剂进行测量。 DNL 是发生在肝脏中的生化过程，在肝脏中脂肪酸被合成为碳水化合物。 本研究将检查研究治疗如何随时间改变 DNL 率。
基线、第 6 周、第 12 周
腹部内脏脂肪的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
使用从 MRI 图像计算的 AMRA 医学身体成分概况测量腹部内脏脂肪。
基线，第 12 周
腹部皮下脂肪的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
使用从 MRI 图像计算的 AMRA 身体成分概况测量腹部皮下脂肪。
基线，第 12 周
肝脏炎症和纤维化 (LIF) 评分的变化
大体时间：基线，第 12 周
Perspectum Diagnostics 的 LiverMultiScan 是一种成像软件工具，可与 MRI 配合使用，提供一种非侵入性的肝病诊断方法。 LIF评分<1代表肝脏正常，1-1.99代表轻度肝病，2-2.99代表中度肝病，分数3代表重度肝病。
基线，第 12 周
高度的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
在每次研究访问时测量以厘米为单位的身高。
基线，第 12 周
重量的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
在每次研究访问时测量以千克为单位的重量。
基线，第 12 周
体重指数 (BMI) 的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
体重指数 (BMI) 计算为体重（千克）除以身高（米）的平方 (kg/m^2)。 此处显示了基线和第 12 周之间 BMI 的变化。
基线，第 12 周
腰围的绝对变化
大体时间：基线，第 12 周
在每次研究访问时以厘米为单位测量腰围。 此处显示基线和第 12 周之间的腰围变化。
基线，第 12 周
药片计数
大体时间：第 12 周
通过回收瓶子的药丸数来评估依从性。 在 12 周的研究期间，总共分发了 120 粒药丸。 每天服用一粒药丸并持续 12 周意味着如果参与者有完美的依从性，将退还 36 粒药丸。 药丸计数大于 36 意味着跳过了剂量。
第 12 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Emory University

合作者

Gemphire Therapeutics

调查人员

  • 首席研究员：Miriam B Vos, MD、Emory University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年3月29日

初级完成 (实际的)

2019年8月27日

研究完成 (实际的)

2019年8月27日

研究注册日期

首次提交

2018年2月11日

首先提交符合 QC 标准的

2018年2月11日

首次发布 (实际的)

2018年2月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年12月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年12月8日

最后验证

2020年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IRB00099844

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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