LNP023 在阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 患者中的安全性、有效性、耐受性、药代动力学和药效学研究
一项开放标签、单臂、多剂量研究，以评估 LNP023 的疗效、安全性、药代动力学和药效学，在治疗标准治疗 (SoC) 的基础上对有活动性溶血迹象的阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 患者进行给药
研究概览
详细说明
LNP023 是一种新型口服小分子化合物，可抑制旁路补体途径 (AP)。 用口服 LNP023 阻断 AP 有可能预防血管内和血管外溶血。
该研究包括长达 68 天的筛选期、一次基线访视、长达约 3 年的 LNP023 治疗加 SoC，以及最后一次 LNP023 给药后 2 周的研究结束（EoS）访视。
本研究的主要目的是评估 LNP023 在 PNH 患者中的疗效，尽管使用 SoC（定义为具有抗 C5 活性的抗体）治疗，但仍显示出活跃溶血的迹象。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在进行任何评估之前，必须获得书面知情同意。
- 基线时年龄在 18-80 岁（含）之间且根据记录的红细胞和/或粒细胞克隆大小≥10% 的 PNH 诊断的男性和女性患者，通过流式细胞术（筛查或病史）上的 GPI 缺陷测量数据可接受）。
- 仅对于队列 1：在第 1 天（筛选、基线或医疗）之前的最多 10 周内，针对 3 个不同的 SoC 给药日期进行的至少 3 次 SoC 给药前测量的 LDH 值≥正常范围上限的 1.5 倍历史数据可接受）。 所有其他筛选前 SoC LDH 值必须 > 正常范围上限的 1 倍（对于在 SoC 管理的同一天收集的前 SoC 样本）。
- 对于队列 2：在第 1 天（筛选、基线或病史）之前的最多 10 周内，针对 3 个不同的 SoC 给药日期进行的至少 3 次 SoC 给药前测量的 LDH 值≥正常范围上限的 1.25 倍数据可接受）。 所有其他筛选前 SoC LDH 值必须 > 正常范围上限的 1 倍（对于在 SoC 管理的同一天收集的前 SoC 样本）。
- 仅针对队列 2：基线时血红蛋白水平 <10.5 g/dL。
- PNH 患者在首次使用 LNP023 治疗前至少 3 个月接受补体阻断标准治疗（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）的稳定方案。
- 在首次使用 LNP023 之前，至少需要提前 4 周接种 A、C、Y 和 W-135 型脑膜炎奈瑟球菌疫苗。如果可用且当地法规可接受，则应接种 B 型脑膜炎球菌疫苗，至少 4 周在第一次使用 LNP023 之前。 如果 LNP023 治疗必须早于接种疫苗后 4 周开始，则必须开始预防性抗生素治疗。
- 在首次使用 LNP023 给药前至少 4 周之前接种过预防肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的疫苗。 如果 LNP023 治疗必须早于接种疫苗后 4 周开始，则必须开始预防性抗生素治疗。
- 能与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。
- 对于研究的第 2 部分，根据研究者的判断，与筛选和基线相比，基于降低的溶血参数从 LNP023 治疗中获益的患者。 -
排除标准：
- 在入组时或入组后 5 个消除半衰期内或 30 天内（以较长者为准）参与任何其他研究性药物试验或使用其他研究性药物；如果当地法规要求，或更长
- 筛选时已知或疑似遗传性补体缺乏症
- 在筛选和基线时验证的造血干细胞移植史（除非跳过基线）
- 有骨髓衰竭实验室证据的患者（网织红细胞 <60x109/l，或血小板 <30x109/l，或中性粒细胞 <1x109/l）在筛选和基线时均得到验证（除非基线被跳过）
- 筛查时 HIV、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 检测结果呈阳性
- 在 LNP023 首次给药前 2 周内存在或怀疑（根据研究者的判断）活动性感染，或严重复发性细菌感染史
- 复发性脑膜炎病史，接种疫苗后脑膜炎球菌感染病史在筛选和基线时均得到验证（除非跳过基线）
- 在首次使用 LNP023 治疗前不到 8 周服用免疫抑制剂（例如但不限于环孢菌素、MMF、他克莫司、环磷酰胺、甲氨蝶呤）的患者，除非在首次 LNP023 给药前至少 3 个月采用稳定方案。
- 在首次使用 LNP023 治疗前不到 4 周内，以 ≥ 10 mg/d 泼尼松等效剂量给药的全身性皮质类固醇
- 严重的合并症，例如 患有严重肾脏疾病（透析）、晚期心脏病（NYHA IV 级）、严重肺动脉高压（WHO IV 级）、研究者在筛选和基线时均判断为不适合积极治疗的不稳定血栓事件患者（除非基线被跳过）
- 任何被认为可能干扰患者参与研究或可能在研究期间引起严重不良事件的医疗状况
- 怀孕或哺乳，或打算在研究过程中怀孕的女性患者
- 具有生育潜力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们从第一次服用 LNP023 到 EOS 期间使用高效避孕方法。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组：LNP023 200mg bid + SoC
口服 iptacopan 200 mg b.i.d.在第 1 部分和第 2 部分中
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iptacopan bid 口服
其他名称：
Standard of Care (SoC) 被定义为具有抗 C5 活性的抗体。
研究开始时，依库丽单抗是唯一可用的 SoC；依库丽单抗以下简称为 SoC。
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实验性的：第 2 组：LNP023 50mg/200mg bid + SoC
口服 iptacopan 50 mg b.i.d.除了 SoC 之外，还需要至少 2 周；这可以增加到 iptacopan 200 mg b.i.d.在研究第 15 天或研究后期的任何时间，如果 LDH 不在正常范围内或与基线值相比减少至少 60%。
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iptacopan bid 口服
其他名称：
Standard of Care (SoC) 被定义为具有抗 C5 活性的抗体。
研究开始时，依库丽单抗是唯一可用的 SoC；依库丽单抗以下简称为 SoC。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 92 天乳酸脱氢酶 (LDH) 水平相对于基线的百分比变化
大体时间：基线和第 92 天
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使用血清 LDH 作为血管内溶血标志物，评估伊普塔考潘与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时对减少阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 患者慢性溶血的效果 基线定义为给药前最后 3 次测量的平均值。 |
基线和第 92 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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乳酸脱氢酶 (LDH) 水平相对于基线的绝对变化
大体时间：基线，第 8、15、29、57 和 92 天
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使用血清 LDH 作为血管内溶血标志物，评估伊普塔考潘与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时对减少阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 患者慢性溶血的效果 基线定义为给药前最后 3 次测量的平均值。 |
基线，第 8、15、29、57 和 92 天
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血红蛋白相对于基线的绝对变化
大体时间：基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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除了 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）之外，还使用血红蛋白作为血管内和血管外溶血的标志物，以评估伊普塔考潘的效果。 基线定义为所有给药前测量值的平均值。 |
基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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游离血红蛋白相对于基线的绝对变化
大体时间：基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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除了 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）之外，还使用游离血红蛋白作为血管内和血管外溶血的标志物，以评估伊普塔考潘的效果。 基线定义为所有给药前测量值的平均值。 |
基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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网织红细胞计数相对于基线的绝对变化
大体时间：基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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当与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时，网织红细胞计数被用作血管内和血管外溶血的标志物，以评估伊普塔考潘的效果。 基线定义为所有给药前测量值的平均值。 |
基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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PNH RBC 上 C3 片段沉积相对于基线的绝对变化
大体时间：第 1 天给药前、第 8、22、29、57、92、113、141、169、253、337、505、673、785、953、1121、1233
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当与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时，PNH 红细胞 (RBC) 上的 C3 片段沉积用作血管内和血管外溶血的标志物，以评估 iptacopan 的效果。 基线定义为第 1 天给药前测量。 |
第 1 天给药前、第 8、22、29、57、92、113、141、169、253、337、505、673、785、953、1121、1233
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平均 PNH 克隆大小
大体时间：第 1 天给药前、第 8、22、29、57、92、113、141、169、253、337、505、673、785、953、1121、1233
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当与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时，红细胞 (RBC) 上的平均 PNH 克隆大小被用作血管内和血管外溶血的标志物，以评估 iptacopan 的效果。 基线定义为所有给药前测量值的平均值。 |
第 1 天给药前、第 8、22、29、57、92、113、141、169、253、337、505、673、785、953、1121、1233
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平均触珠蛋白水平
大体时间：第 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449, 505 , 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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当与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时，结合珠蛋白水平被用作血管内和血管外溶血的标志物，以评估伊普塔考潘的效果。 基线定义为所有给药前测量值的平均值。 |
第 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449, 505 , 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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总胆红素相对于基线的绝对变化
大体时间：基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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当与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时，胆红素被用作血管内和血管外溶血的标志物，以评估伊普塔考潘的效果。 基线定义为所有给药前测量值的平均值。 |
基线；第 1, 2, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 92, 113, 127, 141, 155, 169, 197, 225, 253, 281, 309, 337, 393, 449 , 505, 561, 617, 673, 729, 785, 841, 897, 953, 1009, 1065, 1121, 1177, 1233
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接受浓缩红细胞单位输血研究的参与者人数
大体时间：长达 46 个月
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收集了接受来自包装红细胞单位的研究输血的参与者人数。
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长达 46 个月
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药代动力学概况：最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1、29、169、337 天
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Cmax 是单剂量给药后观察到的最大（峰值）血浆药物浓度（质量 x 体积-1）。 使用实际记录的采样时间和非房室方法确定PK评估参数。 在队列 2 中，患者应口服 iptacopan 50 mg b.i.d.。除了SoC；剂量增加至 iptacopan 200 mg b.i.d.在研究第 15 天或研究后期的任何时间，如果 LDH 不在正常范围内或与基线值相比减少至少 60%。 由于剂量错误，第 2 组中的一名患者在第 1 天口服 iptacopan 25 mg。 |
第 1、29、169、337 天
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药代动力学概况：Tau 曲线下面积 (AUC)
大体时间：第 1、29、169、337 天
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AUCtau 是计算到稳态给药间隔 (tau) 结束时的血浆浓度-时间曲线下的面积。 使用实际记录的采样时间和非房室方法确定PK评估参数。 在队列 2 中，患者应口服 iptacopan 50 mg b.i.d.。除了SoC；剂量增加至 iptacopan 200 mg b.i.d.在研究第 15 天或研究后期的任何时间，如果 LDH 不在正常范围内或与基线值相比减少至少 60%。 由于剂量错误，第 2 组中的一名患者在第 1 天口服 iptacopan 25 mg。 |
第 1、29、169、337 天
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药代动力学概况：达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)
大体时间：第 1、29、169、337 天
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Tmax是单剂量给药后达到最大（峰值）血浆药物浓度的时间（时间）。 使用实际记录的采样时间和非房室方法确定PK评估参数。 在队列 2 中，患者应口服 iptacopan 50 mg b.i.d.。除了SoC；剂量增加至 iptacopan 200 mg b.i.d.在研究第 15 天或研究后期的任何时间，如果 LDH 不在正常范围内或与基线值相比减少至少 60%。 由于剂量错误，第 2 组中的一名患者在第 1 天口服 iptacopan 25 mg。 |
第 1、29、169、337 天
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红细胞计数：平均红细胞水平
大体时间：筛选、基线、第 2、8、15、22、29、36、43、57、71、85、92、113、127、141、155、169、197、225、253、281、309、337、393、449、505、561、617、673、729、729、785、841、8 97,953,1009,1065,1121,1177,1233
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当与 SoC（具有抗 C5 活性的单克隆抗体）一起给药时，红细胞水平被用作血管内和血管外溶血的标志物，以评估伊普塔考潘的效果。
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筛选、基线、第 2、8、15、22、29、36、43、57、71、85、92、113、127、141、155、169、197、225、253、281、309、337、393、449、505、561、617、673、729、729、785、841、8 97,953,1009,1065,1121,1177,1233
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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关键字
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其他研究编号
- CLNP023X2201
- 2017-000888-33 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 提供的所有数据均已匿名，以根据适用法律法规尊重参与试验患者的隐私。
该试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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