Estudio de seguridad, eficacia, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de LNP023 en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.
2. Pacientes masculinos y femeninos de entre 18 y 80 años (inclusive) al inicio del estudio con un diagnóstico de PNH basado en un tamaño de clon documentado de ≥10 % por glóbulos rojos y/o granulocitos, medido por deficiencia de GPI en citometría de flujo (detección o historial médico datos aceptables).
3. Solo para la cohorte 1: valores de LDH ≥1,5 veces el límite superior del rango normal para al menos 3 mediciones de dosificación previas al SoC tomadas en relación con 3 fechas diferentes de dosificación del SoC durante un máximo de 10 semanas antes del día 1 (detección, línea de base o médica). datos históricos aceptables). Todos los demás valores de LDH previos al SoC de detección deben ser > 1x el límite superior del rango normal (para muestras previas al SoC recolectadas el mismo día que la administración del SoC).
4. Para la cohorte 2: valores de LDH ≥1,25 veces el límite superior del rango normal para al menos 3 mediciones de dosificación previas al SoC tomadas en relación con 3 fechas de dosificación de SoC diferentes durante un máximo de 10 semanas antes del día 1 (detección, línea de base o historial médico datos aceptables). Todos los demás valores de LDH previos al SoC de detección deben ser > 1x el límite superior del rango normal (para muestras previas al SoC recolectadas el mismo día que la administración del SoC).
5. Solo para la cohorte 2: nivel de hemoglobina <10,5 g/dl al inicio.
6. Pacientes con PNH en un régimen estable de bloqueo del complemento de atención estándar (anticuerpo monoclonal con actividad anti C5) durante al menos 3 meses antes del primer tratamiento con LNP023.
7. Se requiere vacunación previa contra Neisseria meningitidis tipos A, C, Y y W-135 al menos 4 semanas antes de la primera dosis con LNP023. La vacunación contra N. meningitidis tipo B debe realizarse si está disponible y es aceptable según las regulaciones locales, al menos 4 semanas antes de la primera dosificación con LNP023. Si el tratamiento con LNP023 debe comenzar antes de las 4 semanas posteriores a la vacunación, debe iniciarse un tratamiento antibiótico profiláctico.
8. Vacunación previa para la prevención de S. pneumoniae y H. influenzae al menos 4 semanas antes de la primera dosis con LNP023. Si el tratamiento con LNP023 debe comenzar antes de las 4 semanas posteriores a la vacunación, debe iniciarse un tratamiento antibiótico profiláctico.
9. Capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio.
10. Para la Parte 2 del estudio, los pacientes que, según el criterio del investigador, se benefician del tratamiento con LNP023 basado en parámetros hemolíticos reducidos en comparación con la selección y el valor inicial. -

Criterio de exclusión:

1. Participación en cualquier otro ensayo de medicamentos en investigación o uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inscripción, o dentro de las 5 vidas medias de eliminación de la inscripción, o dentro de los 30 días, lo que sea más largo; o más si así lo exigen las normativas locales
2. Deficiencia hereditaria del complemento conocida o sospechada en la selección
3. Antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas verificados tanto en la selección como al inicio (a menos que se haya omitido el inicio)
4. Pacientes con evidencia de laboratorio de insuficiencia de la médula ósea (reticulocitos <60x109/l, o plaquetas <30x109/l, o neutrófilos <1x109/l) verificados tanto en la selección como al inicio (a menos que se haya omitido el inicio)
5. Un resultado positivo de la prueba de VIH, hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) en la selección
6. Presencia o sospecha (basada en el juicio del investigador) de infección activa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de LNP023, o antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes graves
7. Antecedentes de meningitis recurrente, antecedentes de infecciones meningocócicas a pesar de la vacunación verificados tanto en la selección como al inicio (a menos que se haya omitido el inicio)
8. Pacientes que toman agentes inmunosupresores como, entre otros, ciclosporina, MMF, tacrolimus, ciclofosfamida, metotrexato menos de 8 semanas antes del primer tratamiento con LNP023, a menos que tengan un régimen estable durante al menos 3 meses antes de la primera dosis de LNP023.
9. Corticosteroides sistémicos administrados a una dosis de ≥ 10 mg por día equivalente a prednisona en menos de 4 semanas antes del primer tratamiento con LNP023
10. Comorbilidades concurrentes graves, p. pacientes con enfermedad renal grave (diálisis), enfermedad cardíaca avanzada (clase IV de la NYHA), hipertensión arterial pulmonar grave (clase IV de la OMS), evento trombótico inestable no susceptible de tratamiento activo a juicio del investigador tanto en la selección como al inicio (a menos que el inicio fue omitido)
11. Cualquier condición médica que se considere probable que interfiera con la participación del paciente en el estudio, o que pueda causar eventos adversos graves durante el estudio.
12. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o que tienen la intención de concebir durante el curso del estudio
13. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la primera dosis con LNP023 hasta la EOS.