Studio di sicurezza, efficacia, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di LNP023 in pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione.
2. Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi) al basale con una diagnosi di EPN basata su una dimensione del clone documentata ≥10% da RBC e/o granulociti, misurata mediante carenza di GPI alla citometria a flusso (screening o anamnesi dati accettabili).
3. Solo per la coorte 1: valori LDH ≥1,5 volte il limite superiore dell'intervallo normale per almeno 3 misurazioni di dosaggio pre-SoC effettuate in relazione a 3 diverse date di somministrazione SoC per un massimo di 10 settimane prima del giorno 1 (screening, basale o medico dati storici accettabili). Tutti gli altri valori LDH pre-SoC di screening devono essere > 1x limite superiore dell'intervallo normale (per campioni pre-SoC raccolti lo stesso giorno della somministrazione SoC).
4. Per la coorte 2: valori LDH ≥1,25 volte il limite superiore dell'intervallo normale per almeno 3 misurazioni di dosaggio pre-SoC effettuate in relazione a 3 diverse date di dosaggio SoC per un massimo di 10 settimane prima del giorno 1 (screening, basale o anamnesi dati accettabili). Tutti gli altri valori LDH pre-SoC di screening devono essere > 1x limite superiore dell'intervallo normale (per campioni pre-SoC raccolti lo stesso giorno della somministrazione SoC).
5. Solo per la coorte 2: livello di emoglobina <10,5 g/dL al basale.
6. Pazienti EPN in regime stabile di blocco del complemento standard di cura (anticorpo monoclonale con attività anti C5) per almeno 3 mesi prima del primo trattamento con LNP023.
7. È richiesta una precedente vaccinazione contro Neisseria meningitidis tipi A, C, Y e W-135 almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di LNP023. La vaccinazione contro N. meningitidis tipo B deve essere condotta se disponibile e accettabile dalle normative locali, almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di LNP023. Se il trattamento con LNP023 deve iniziare prima di 4 settimane dopo la vaccinazione, deve essere iniziato un trattamento antibiotico profilattico.
8. Precedente vaccinazione per la prevenzione di S. pneumoniae e H. influenzae almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di LNP023. Se il trattamento con LNP023 deve iniziare prima di 4 settimane dopo la vaccinazione, deve essere iniziato un trattamento antibiotico profilattico.
9. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.
10. Per la Parte 2 dei pazienti dello studio che, secondo il giudizio dello sperimentatore, beneficiano del trattamento LNP023 basato su parametri emolitici ridotti rispetto allo screening e al basale. -

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione di farmaci sperimentali o uso di altri farmaci sperimentali al momento dell'arruolamento o entro 5 emivite di eliminazione dall'arruolamento o entro 30 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali
2. Deficit ereditario del complemento noto o sospetto allo screening
3. Anamnesi di trapianto di cellule staminali emopoietiche verificata sia allo screening che al basale (a meno che il basale non sia stato saltato)
4. Pazienti con evidenza di laboratorio di insufficienza del midollo osseo (reticolociti <60x109/l, o piastrine <30x109/l, o neutrofili <1x109/l) come verificato sia allo screening che al basale (a meno che il basale non sia stato saltato)
5. Un risultato positivo del test HIV, epatite B (HBV) o epatite C (HCV) allo screening
6. Presenza o sospetto (basato sul giudizio dello sperimentatore) di infezione attiva entro 2 settimane prima della prima dose di LNP023, o anamnesi di gravi infezioni batteriche ricorrenti
7. Storia di meningite ricorrente, storia di infezioni meningococciche nonostante la vaccinazione verificata sia allo screening che al basale (a meno che il basale non sia stato saltato)
8. Pazienti che assumono agenti immunosoppressori come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ciclosporina, MMF, tacrolimus, ciclofosfamide, metotrexato meno di 8 settimane prima del primo trattamento con LNP023 a meno che non siano in regime stabile per almeno 3 mesi prima della prima dose di LNP023.
9. Corticosteroidi sistemici somministrati alla dose di ≥ 10 mg al giorno di prednisone equivalente entro meno di 4 settimane prima del primo trattamento con LNP023
10. Gravi comorbilità concomitanti, ad es. pazienti con malattia renale grave (dialisi), malattia cardiaca avanzata (classe NYHA IV), ipertensione arteriosa polmonare grave (classe IV WHO), evento trombotico instabile non suscettibile di trattamento attivo come giudicato dallo sperimentatore sia allo screening che al basale (a meno che al basale è stato saltato)
11. Qualsiasi condizione medica ritenuta suscettibile di interferire con la partecipazione del paziente allo studio o suscettibile di causare gravi eventi avversi durante lo studio
12. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o che intendono concepire durante il corso dello studio
13. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci dalla prima somministrazione di LNP023 fino alla fine del ciclo.