来那替尼+曲妥珠单抗或来那替尼+西妥昔单抗治疗 KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA 野生型转移性结直肠癌 HER2 状态患者的研究
一项评估来那替尼加曲妥珠单抗或来那替尼加西妥昔单抗联合治疗“四重野生型”（KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA 野生型）转移性结直肠癌患者的 II 期研究，基于 HER2 状态：扩增、非扩增（野生型）或突变型
研究概览
详细说明
本研究的主要目的是确定每个 HER2 人群的无进展生存期 (PFS)。 次要目标包括总体反应率 (ORR) 和临床受益率 (CBR)，根据 RECIST 1.1 标准定义为客观肿瘤减少和疾病稳定；毒性和安全性。 将进行探索性分析以评估反应的分子预测因子。 当地研究中心将根据所有放射影像（例如 MRI、CT、PET、骨扫描等）以及其他记录疾病反应或进展的相关报告，初步确定反应和进展。
对于先前接受过西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的四重 WT 患者，将需要同意患者的进入前血样以确认 HER2 扩增是否符合研究资格。
四重 WT、HER2 在先前抗 EGRF 治疗和/或 HER2 突变结直肠癌有/或无先前抗 EGRF 治疗的患者将同时接受曲妥珠单抗 4 mg/kg IV 负荷剂量治疗，然后每周 2 mg/kg IV每天口服 neratinib 240 mg，直至疾病进展（第 1 组）。
四重 WT、HER2 WT 或 HER2 扩增且既往未接受抗 EGRF 治疗的患者将被分配接受西妥昔单抗（400 mg/m2 IV 负荷剂量，随后每周 250 mg/m2 IV IV）和 neratinib 240 mg 的同步治疗每天口服直至疾病进展（第 2 组）。
该研究将累积大约三十五 (35) 名患者； 15 名 HER2 扩增患者，15 名 HER2 WT 患者和大约 5 名 HER2 突变结直肠癌患者。 在第一次扫描前（无论出于何种原因）退出研究的 HER2 WT 或 HER2 扩增的 mCRC 患者将被替换。 在第一次扫描之后但在第二次扫描之前退出研究的患者将被视为患有进行性疾病。
毒性将根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE v4.0) 进行分级。
将在进入研究时收集所需的血液和组织样本。 在开始研究治疗之前（在患者签署同意书并筛选合格后），将从可及的转移部位进行肿瘤活检。 组织将被送往 Champions Oncology Laboratory 植入 NOD/SCID 小鼠以开发患者来源的异种移植 (PDX) 模型，并送往 NSABP 病理学部门进行相关科学。 来自 PDX 模型的组织样本将被送到 Celcuity 进行功能性 HER2 信号分析。 在治疗过程中将收集额外的血样。
在疾病进展时，将从同意的患者那里收集可选的肿瘤和血液样本。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Anaheim、California、美国、92806
- Kaiser Permanente-Anaheim
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Baldwin Park、California、美国、91706
- Kaiser Permanente-Baldwin
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Bellflower、California、美国、90706
- Kaiser Permanente-Bellflower
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Fontana、California、美国、92335
- Kaiser Permanente-Fontana
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Harbor City、California、美国、90710
- Kaiser Permanente-Harbor City
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Irvine、California、美国、92618
- Kaiser Permanente-Irvine
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Los Angeles、California、美国、90027
- Kaiser Permanente-Sunset
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Los Angeles、California、美国、90034
- Kaiser Permanente-West Los Angeles (Cadillac)
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Oakland、California、美国、94611
- Kaiser Permanente-Oakland
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Panorama City、California、美国、91402
- Kaiser Permanente-Panorama City
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Riverside、California、美国、92505
- Kaiser Permanente-Riverside
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Roseville、California、美国、95661
- Kaiser Permanente-Roseville
-
Sacramento、California、美国、95814
- Kaiser Permanente-Sacramento
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San Diego、California、美国、92108
- Kaiser Permanente-Medical Group
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San Diego、California、美国、92120
- Kaiser Permanente-Zion
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San Francisco、California、美国、94115
- Kaiser Permanente-San Francisco
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San Jose、California、美国、95119
- Kaiser Permanente-San Jose
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San Leandro、California、美国、94577
- Kaiser Permanente-San Leandro
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San Marcos、California、美国、92078
- Kaiser Permanente-San Marcos
-
Santa Clara、California、美国、95051
- Kaiser Permanente Medical Center Santa Clara
-
South San Francisco、California、美国、94080
- Kaiser Permanente-South San Francisco
-
Vallejo、California、美国、94589
- Kaiser Permanente-Vallejo
-
Walnut Creek、California、美国、94596
- Kaiser Permanente-Walnut Creek
-
Woodland Hills、California、美国、91367
- Kaiser Permanente-Woodland Hills
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32608
- UF Health Davis Cancer Pavilion and Shands Medical Plaza
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Illinois
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Decatur、Illinois、美国、62526
- Decatur Memorial Hospital
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Decatur、Illinois、美国、62526
- Cancer Care Specialists of Central IL-Decatur
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Effingham、Illinois、美国、62401
- Crosslands Cancer Center
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Swansea、Illinois、美国、62226
- Cancer Care Specialists of Central IL-Swansea
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48106
- Trinity Health Michigan
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Battle Creek、Michigan、美国、49017
- Bronson Battle Creek
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Brighton、Michigan、美国、48114
- St. Joseph Mercy Brighton
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Canton、Michigan、美国、48188
- St. Joseph Mercy Canton
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Chelsea、Michigan、美国、48118
- St. Joseph Mercy Chelsea
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Grand Rapids、Michigan、美国、49503-2560
- Cancer Research Consortium of West Michigan
-
Grand Rapids、Michigan、美国、49503
- Spectrum Health Butterworth
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Livonia、Michigan、美国、48154
- St. Mary Mercy Hospital
-
Muskegon、Michigan、美国、49444
- Mercy Health Mercy Campus
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Saginaw、Michigan、美国、48601
- St. Mary's of Michigan
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Saint Joseph、Michigan、美国、49085
- Lakeland Healthcare-Marie Yeager Cancer Center
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Wyoming、Michigan、美国、49519
- Metro Health Hospital
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Minnesota
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Saint Louis Park、Minnesota、美国、55432
- Minnesota Oncology-Fridley
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University Hospital-Sidney Kimmel Cancer Network
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Tennessee
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Johnson City、Tennessee、美国、37601
- Wellmont Cancer Institute
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Kingston、Tennessee、美国、37660
- Wellmont Cancer Institute
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Virginia
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Bristol、Virginia、美国、24201
- Wellmont Medical Associates-Oncology and Hematology
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Norton、Virginia、美国、24273
- Southwest Virginia Regional Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
肿瘤组织必须已通过 CLIA 测试确定为 KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA（所有 RAS 四重）野生型。
ECOG 体能状态必须为 0、1 或 2。患者必须具有吞咽和保留口服药物的能力。 必须有 CT 扫描或 MRI 文件，证明患者有根据 RECIST 1.1 标准可测量转移性疾病的证据。
患者必须有可及的转移病灶才能进行治疗前核心活组织检查。
除非任何一种药物在医学上是禁忌的，否则患者必须接受奥沙利铂和伊立替康作为标准化疗方案的一部分。 （这包括辅助治疗。）
四重 WT 和 HER2 状态的特定患者资格：
手臂 1：
HER2 扩增通过对血液样本进行的 CLIA 测试以及之前使用西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗得到证实。
通过肿瘤的 CLIA 检测确认 HER2 突变，并且之前使用或未使用西妥昔单抗或帕尼单抗进行治疗。
手臂 2：
HER2 WT 或 HER2 扩增通过该肿瘤的 CLIA 检测得到证实，且之前未使用西妥昔单抗或帕尼单抗进行治疗。
进入研究前 2 周内进行的血细胞计数必须符合以下标准：
ANC 必须大于或等于 1000/mm3。 血小板计数必须大于或等于 75,000/mm3。 血红蛋白必须大于或等于 8 g/dL。
必须满足在进入研究前 2 周内进行的足够的肝功能检查：
- 实验室总胆红素必须小于或等于 1.5 x ULN（正常上限），除非由于吉尔伯特病或涉及胆红素缓慢结合的类似综合征，患者的胆红素升高大于 1.5 x ULN 至 3 x ULN；和
- 实验室的碱性磷酸酶必须小于或等于 3 x ULN，但以下情况除外：对于有记录的肝转移或骨骼受累的患者，碱性磷酸酶必须小于或等于 5 x ULN；和
- 对于实验室，AST 和 ALT 必须小于或等于 3 x ULN，但以下情况除外：对于记录有肝转移的患者，AST 和 ALT 必须小于或等于 5 x ULN。
进入研究前 2 周内进行的血清肌酐必须小于或等于实验室的 1.5 x ULN。
符合第 1 组（neratinib + 曲妥珠单抗）资格的患者：左心室射血分数必须大于或等于 50% 或在机构的正常范围内（以最低者为准）。
女性患者和有生殖潜能女性伴侣的男性患者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后至少 7 个月内使用有效的避孕方法。
排除标准：
肛门癌或小肠癌的诊断。 除腺癌以外的结直肠癌组织学，例如肉瘤、淋巴瘤、类癌。
先前使用任何 HER2 靶向药物（如曲妥珠单抗、拉帕替尼、neratinib 等）治疗任何恶性肿瘤。
有症状的脑转移或脑转移需要长期使用类固醇来控制症状。
肝功能检查异常的活动性乙型肝炎或丙型肝炎。 吸收不良综合征、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、胃或小肠切除术，或其他严重影响胃肠功能的疾病或病症。
无论病因如何，持续性 CTCAE v4.0 大于或等于 2 级腹泻。
CTCAE v4.0 3 级或 4 级厌食或与转移性疾病相关的恶心。 CTCAE v4.0 大于或等于与转移性疾病相关的 2 级呕吐。
任何以下心脏病： 有记录的充血性心力衰竭；进入研究前 6 个月内发生心肌梗塞；进入研究前 6 个月内出现不稳定型心绞痛；症状性心律失常。
严重或未愈合的伤口、皮肤溃疡或骨折。 出血素质史。 （接受稳定抗凝治疗的患者符合条件。） 有症状的间质性肺病或在无症状患者的 CT 扫描、MRI 或胸部 X 光检查中描述的间质性肺病的明确证据；静息时呼吸困难，需要当前持续氧疗。
以前对单克隆抗体有严重的超敏反应。 （“严重”超敏反应的确定由研究者自行决定。） 其他恶性肿瘤，除非患者被认为是无病的并且在进入研究之前已经完成了大于或等于 12 个月的恶性肿瘤治疗。 患有以下癌症的患者如果在过去 12 个月内得到诊断和治疗，则符合资格：宫颈原位癌、原位结直肠癌、原位黑色素瘤以及皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。
精神或成瘾性疾病或研究者认为会妨碍患者满足研究要求的其他情况。
进入研究时怀孕或哺乳。 （注：妊娠试验应在研究开始前 14 天内根据育龄妇女的机构标准进行。） 在进入研究前 4 周内使用过任何研究药物。 注意：在研究治疗期间应避免使用已知为强细胞色素 P450 (CYP) 3A4 诱导剂或抑制剂的药物，以及质子泵抑制剂 (PPI)。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂 1
Guardant360 对已知 HER2 状态的选定患者的血液进行检测。 在分配到第 1 组之前，对从接受抗 EGFR 治疗的四重野生型患者获得的血液进行 HER2 测试。 HER2 扩增、HER2 野生型或 HER2 突变的患者将接受： • 每日来那替尼 + 每周曲妥珠单抗直至疾病进展 |
既往接受过抗 EGFR 治疗的 HER2 扩增肿瘤患者和/或接受过/或未接受过抗 EGFR 治疗的 HER2 突变结直肠癌患者将接受 4 mg/kg IV 负荷剂量；然后每周 2 mg/kg IV，直至疾病进展。
Neratinib：每天口服 240 mg，直至疾病进展。
每天口服 240 毫克直至疾病进展。
其他名称：
在分配到第 1 组之前，Guardant360 诊断测试将在血液中进行，以确认选定患者的已知 HER2 状态。
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实验性的：手臂 2
HER2 野生型或 HER2 扩增且既往未接受抗 EGFR 治疗的患者将接受： • 每日一次来那替尼 + 每周一次西妥昔单抗直至疾病进展 |
每天口服 240 毫克直至疾病进展。
其他名称：
HER2 WT 或 HER2 扩增且既往未接受抗 EGFR 治疗的患者：400 mg/m2 IV 负荷剂量；然后每周 250 mg/m2 IV。
每日口服来那替尼 240 mg，直至疾病进展。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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来那替尼联合曲妥珠单抗治疗的无进展生存期
大体时间：从来那替尼加曲妥珠单抗治疗开始到肿瘤评估时间，第 6 和 7 个周期之间，通常是治疗开始后六个月。
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无进展生存期 (PFS)。
使用 RECIST 1.1 标准评估没有进展的存活患者百分比。
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从来那替尼加曲妥珠单抗治疗开始到肿瘤评估时间，第 6 和 7 个周期之间，通常是治疗开始后六个月。
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来那替尼联合西妥昔单抗治疗的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从开始来那替尼加西妥昔单抗治疗到第 6 和第 7 个周期之间的肿瘤评估时间，通常是治疗开始后 6 个月
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无进展生存期 (PFS)。
使用 RECIST 1.1 标准评估的没有进展的存活患者百分比
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从开始来那替尼加西妥昔单抗治疗到第 6 和第 7 个周期之间的肿瘤评估时间，通常是治疗开始后 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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对研究治疗的总体反应率
大体时间：从开始研究治疗到疾病进展，大约 6 个月。
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在可测量的转移性疾病患者中使用肿瘤测量的最佳总体反应率
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从开始研究治疗到疾病进展，大约 6 个月。
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临床获益率
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展，大约 6 个月。
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连续肿瘤测量的疾病状态率。
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从研究治疗开始到疾病进展，大约 6 个月。
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使用 CTCAE 4.0 评估的不良事件频率
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展，大约 6 个月。
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使用 NCI 不良事件通用术语标准 4.0 版分类的不良事件频率。
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从研究治疗开始到疾病进展，大约 6 个月。
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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