Estudio de Neratinib + Trastuzumab o Neratinib + Cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA según el estado de HER2

Criterios de inclusión:

Se debe haber determinado que el tejido tumoral es KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA (todos RAS cuádruples) de tipo salvaje mediante la prueba CLIA.

El estado funcional de ECOG debe ser 0, 1 o 2. Los pacientes deben tener la capacidad de tragar y retener la medicación oral. Debe haber documentación mediante tomografía computarizada o resonancia magnética de que el paciente tiene evidencia de enfermedad metastásica medible según los criterios RECIST 1.1.

Los pacientes deben tener una lesión metastásica accesible para obtener una biopsia central previa al tratamiento.

A menos que cualquiera de los medicamentos esté médicamente contraindicado, los pacientes deben haber recibido oxaliplatino e irinotecán como parte de los regímenes de quimioterapia estándar. (Esto incluye la terapia adyuvante).

Elegibilidad específica del paciente para el estado cuádruple de WT y HER2:

Brazo 1:

HER2 amplificado confirmado por prueba CLIA realizada en muestras de sangre, y tratamiento previo con cetuximab o panitumumab.

Mutación de HER2 confirmada por prueba CLIA del tumor, y con o sin tratamiento previo con cetuximab o panitumumab.

Brazo 2:

HER2 WT o HER2 amplificado confirmado por prueba CLIA de este tumor y sin tratamiento previo con cetuximab o panitumumab.

Los hemogramas realizados dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio deben cumplir con los siguientes criterios:

ANC debe ser mayor o igual a 1000/mm3. El recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 75.000/mm3. La hemoglobina debe ser mayor o igual a 8 g/dL.

Se debe cumplir con la función hepática adecuada realizada dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio:

• La bilirrubina total debe ser inferior o igual a 1,5 x ULN (límite superior de lo normal) para el laboratorio, a menos que el paciente tenga una elevación de bilirrubina superior a 1,5 x ULN a 3 x ULN debido a la enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que implica una conjugación lenta de bilirrubina; y
• La fosfatasa alcalina debe ser inferior o igual a 3 x ULN para el laboratorio con la siguiente excepción: para pacientes con metástasis hepáticas documentadas o compromiso óseo, la fosfatasa alcalina debe ser inferior o igual a 5 x ULN; y
• AST y ALT deben ser menores o iguales a 3 x ULN para el laboratorio con la siguiente excepción: para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, AST y ALT deben ser menores o iguales a 5 x ULN.

La creatinina sérica realizada dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio debe ser inferior o igual a 1,5 x ULN para el laboratorio.

Pacientes elegibles para el Grupo 1 (neratinib + trastuzumab): La fracción de eyección del ventrículo izquierdo debe ser mayor o igual al 50 % o estar dentro del rango normal para la institución (el que sea más bajo).

Los pacientes femeninos y los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia y durante al menos 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

Diagnóstico de carcinoma anal o de intestino delgado. Histología del cáncer colorrectal distinta del adenocarcinoma, por ejemplo, sarcoma, linfoma, carcinoide.

Terapia previa con cualquier agente dirigido a HER2 (como trastuzumab, lapatinib, neratinib, etc.) para cualquier malignidad.

Metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis cerebrales que requieren esteroides crónicos para controlar los síntomas.

Hepatitis B activa o hepatitis C con pruebas de función hepática anormales. Síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, resección del estómago o intestino delgado u otra enfermedad o condición que afecte significativamente la función gastrointestinal.

Diarrea persistente CTCAE v4.0 mayor o igual a grado 2 independientemente de la etiología.

CTCAE v4.0 grado 3 o 4 anorexia o náuseas relacionadas con enfermedad metastásica. CTCAE v4.0 mayor o igual a grado 2 vómitos relacionados con enfermedad metastásica.

Cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas: insuficiencia cardíaca congestiva documentada; infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; arritmia sintomática.

Herida grave o que no cicatriza, úlcera cutánea o fractura ósea. Antecedentes de diátesis hemorrágica. (Los pacientes con terapia anticoagulante estable son elegibles). Enfermedad pulmonar intersticial sintomática o evidencia definitiva de enfermedad pulmonar intersticial descrita en tomografía computarizada, resonancia magnética o radiografía de tórax en pacientes asintomáticos; disnea de reposo que requiere oxigenoterapia continua actual.

Reacción previa de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales. (La determinación de una reacción de hipersensibilidad "grave" queda a discreción del investigador). Otras neoplasias malignas, a menos que se considere que el paciente está libre de enfermedad y haya completado el tratamiento para la neoplasia maligna durante más de 12 meses o más antes del ingreso al estudio. Los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 12 meses: carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma colorrectal in situ, melanoma in situ y carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel.

Trastornos psiquiátricos o adictivos u otras condiciones que, en opinión del investigador, impedirían que el paciente cumpliera con los requisitos del estudio.

Embarazo o lactancia en el momento del ingreso al estudio. (Nota: las pruebas de embarazo deben realizarse dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio de acuerdo con los estándares institucionales para mujeres en edad fértil). Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Nota: Debe evitarse el uso de agentes conocidos por ser potentes inductores o inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4 e inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante la terapia del estudio.