Neratinib + Trastuzumab vagy Neratinib + Cetuximab vizsgálata KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA vad típusú metasztatikus vastag- és végbélrákos betegeknél HER2 állapot alapján

Bevételi kritériumok:

A tumorszövetet CLIA-teszttel meg kell határozni, hogy KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA (mind RAS négyszeres) vad típusú.

Az ECOG-teljesítmény állapotának 0, 1 vagy 2-nek kell lennie. A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására. CT-vizsgálattal vagy MRI-vel kell dokumentálni, hogy a betegnél a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető metasztatikus betegségre utaló jelek vannak.

A betegeknek hozzáférhető metasztatikus lézióval kell rendelkezniük a kezelés előtti magbiopszia beszerzéséhez.

Hacsak egyik gyógyszer sem orvosilag ellenjavallt, a betegeknek oxaliplatint és irinotekánt kell kapniuk a szokásos kemoterápia részeként. (Ez magában foglalja az adjuváns terápiát is.)

Konkrét páciens alkalmassága négyszeres WT és HER2 státuszra:

1. kar:

A HER2 amplifikációját a vérmintákon végzett CLIA-teszt és az előzetes cetuximab- vagy panitumumab-kezelés igazolta.

HER2 mutáció, amelyet a tumor CLIA-tesztje igazolt, előzetes cetuximab- vagy panitumumab-kezeléssel vagy anélkül.

2. kar:

A HER2 WT vagy a HER2 amplifikációját a daganat CLIA-tesztje erősítette meg, és nem kapott előzetes cetuximab- vagy panitumumab-kezelést.

A vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül végzett vérképeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

Az ANC-nek legalább 1000/mm3-nek kell lennie. A vérlemezkeszámnak legalább 75 000/mm3-nek kell lennie. A hemoglobinnak legalább 8 g/dl-nek kell lennie.

A vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül teljesíteni kell a megfelelő májfunkciót:

• A teljes bilirubinnak kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint 1,5-szeres ULN (a normálérték felső határa), kivéve, ha a beteg bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét – a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó emelkedést Gilbert-kór vagy hasonló, a bilirubin lassú konjugációjával járó szindróma miatt; és
• Az alkalikus foszfatáz értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie a normálérték felső határának 3-szorosánál, a következő kivétellel: dokumentált májmetasztázisokkal vagy csontérintettséggel rendelkező betegeknél az alkalikus foszfatáznak kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie az ULN 5-szörösénél; és
• Az AST és az ALT értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint a normálérték felső határának 3-szorosa a következő kivétellel: dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST és az ALT értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie a normálérték felső határának 5-szörösénél.

A vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül mért szérum kreatininszintnek kisebbnek kell lennie, mint 1,5 x ULN a laborban.

Az 1. karon (neratinib + trastuzumab) jogosult betegek: a bal kamrai ejekciós frakciónak legalább 50%-nak kell lennie, vagy az intézmény normál tartományán belül kell lennie (amelyik a legalacsonyabb).

A nőbetegeknek és a reproduktív potenciállal rendelkező nőpartnerekkel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a terápia alatt és legalább 7 hónapig a vizsgálati terápia utolsó adagja után.

Kizárási kritériumok:

Az anális vagy vékonybél karcinóma diagnózisa. Az adenokarcinómától eltérő vastag- és végbélrák szövettana, például szarkóma, limfóma, karcinoid.

Korábbi kezelés bármely HER2 célzó szerrel (például trastuzumab, lapatinib, neratinib stb.) bármilyen rosszindulatú daganat esetén.

Tünetekkel járó agyi áttétek vagy olyan agyi áttétek, amelyek krónikus szteroidokat igényelnek a tünetek szabályozására.

Aktív hepatitis B vagy hepatitis C kóros májfunkciós tesztekkel. Felszívódási zavar szindróma, fekélyes vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség, a gyomor vagy vékonybél reszekciója, vagy más olyan betegség vagy állapot, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését.

Perzisztens CTCAE v4.0 nagyobb vagy egyenlő, mint 2. fokozatú hasmenés, etiológiától függetlenül.

CTCAE v4.0 3. vagy 4. fokozatú anorexia vagy metasztatikus betegséggel összefüggő hányinger. A CTCAE v4.0 nagyobb vagy egyenlő, mint a metasztatikus betegséggel kapcsolatos 2. fokozatú hányás.

A következő szívbetegségek bármelyike: dokumentált pangásos szívelégtelenség; szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül; instabil angina a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül; tünetekkel járó aritmia.

Súlyos vagy nem gyógyuló seb, bőrfekély vagy csonttörés. Vérzéses diathesis anamnézisében. (A stabil antikoaguláns kezelésben részesülő betegek jogosultak.) Tünetmentes intersticiális tüdőbetegség vagy CT-vizsgálaton, MRI-n vagy mellkasröntgenen leírt intersticiális tüdőbetegség végleges bizonyítéka tünetmentes betegeknél; nyugalmi nehézlégzés, amely folyamatos oxigénterápiát igényel.

Korábbi súlyos túlérzékenységi reakció monoklonális antitestekkel szemben. (A „súlyos” túlérzékenységi reakció meghatározása a vizsgáló belátása szerint történik.) Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha a beteget betegségtől mentesnek tekintik, és a rosszindulatú daganat kezelését legalább 12 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt befejezte. A következő daganatos betegségekben szenvedő betegek jogosultak, ha az elmúlt 12 hónapban diagnosztizálták és kezelték: méhnyak in situ karcinóma, in situ vastagbélrák, in situ melanoma, valamint bazális sejtes és laphámsejtes bőrkarcinóma.

Pszichiátriai vagy addiktív rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárják a beteget a vizsgálati követelmények teljesítésében.

Terhesség vagy szoptatás a vizsgálatba való belépés időpontjában. (Megjegyzés: A terhességi tesztet a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül el kell végezni a fogamzóképes nőkre vonatkozó intézményi szabványok szerint.) Bármely vizsgálati szer használata a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül. Megjegyzés: A vizsgálati terápia időtartama alatt kerülni kell az erős citokróm P450 (CYP) 3A4 induktorok vagy inhibitorok és protonpumpa-gátlók (PPI) szerek használatát.