Étude du nératinib + trastuzumab ou du nératinib + cetuximab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique de type sauvage KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA selon le statut HER2

Critère d'intégration:

Le tissu tumoral doit avoir été déterminé comme étant de type sauvage KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA (tous quadruples RAS) par le test CLIA.

Le statut de performance ECOG doit être de 0, 1 ou 2. Les patients doivent avoir la capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale. Il doit y avoir une documentation par tomodensitométrie ou IRM indiquant que le patient présente des signes de maladie métastatique mesurable selon les critères RECIST 1.1.

Les patients doivent avoir une lésion métastatique accessible pour l'obtention d'une biopsie au trocart avant le traitement.

À moins que l'un ou l'autre de ces médicaments ne soit médicalement contre-indiqué, les patients doivent avoir reçu de l'oxaliplatine et de l'irinotécan dans le cadre de régimes de chimiothérapie standard. (Cela inclut le traitement adjuvant.)

Éligibilité spécifique des patients pour le statut quadruple WT et HER2 :

Bras 1 :

HER2 amplifié confirmé par un test CLIA effectué sur des échantillons de sang et un traitement préalable par cetuximab ou panitumumab.

Mutation HER2 confirmée par le test CLIA de la tumeur, et avec ou sans traitement préalable par cetuximab ou panitumumab.

Bras 2 :

HER2 WT ou HER2 amplifié confirmé par le test CLIA de cette tumeur, et aucun traitement antérieur avec cetuximab ou panitumumab.

Les numérations globulaires effectuées dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude doivent répondre aux critères suivants :

L'ANC doit être supérieur ou égal à 1000/mm3. Le nombre de plaquettes doit être supérieur ou égal à 75 000/mm3. L'hémoglobine doit être supérieure ou égale à 8 g/dL.

Une fonction hépatique adéquate effectuée dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude doit être satisfaite :

• La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) pour le laboratoire, sauf si le patient présente une élévation de la bilirubine supérieure à 1,5 x LSN à 3 x LSN en raison de la maladie de Gilbert ou d'un syndrome similaire impliquant une conjugaison lente de la bilirubine ; et
• La phosphatase alcaline doit être inférieure ou égale à 3 x LSN pour le laboratoire, à l'exception suivante : pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées ou une atteinte osseuse, la phosphatase alcaline doit être inférieure ou égale à 5 x LSN ; et
• L'AST et l'ALT doivent être inférieurs ou égaux à 3 x LSN pour le laboratoire, à l'exception suivante : pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, l'AST et l'ALT doivent être inférieurs ou égaux à 5 x LSN.

La créatinine sérique effectuée dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude doit être inférieure ou égale à 1,5 x LSN pour le laboratoire.

Patients éligibles au bras 1 (nératinib + trastuzumab) : la fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être supérieure ou égale à 50 % ou dans la plage normale de l'établissement (la valeur la plus faible étant retenue).

Les patientes et les patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

Diagnostic de carcinome anal ou de l'intestin grêle. Histologie du cancer colorectal autre que l'adénocarcinome, par exemple, sarcome, lymphome, carcinoïde.

Traitement antérieur avec des agents ciblant HER2 (tels que le trastuzumab, le lapatinib, le nératinib, etc.) pour toute tumeur maligne.

Métastases cérébrales symptomatiques ou métastases cérébrales nécessitant des stéroïdes chroniques pour contrôler les symptômes.

Hépatite B ou hépatite C active avec anomalies des tests de la fonction hépatique. Syndrome de malabsorption, colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou autre maladie ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.

CTCAE v4.0 persistant supérieur ou égal à une diarrhée de grade 2, quelle que soit l'étiologie.

CTCAE v4.0 anorexie ou nausées de grade 3 ou 4 liées à une maladie métastatique. CTCAE v4.0 supérieur ou égal à des vomissements de grade 2 liés à une maladie métastatique.

L'une des affections cardiaques suivantes : insuffisance cardiaque congestive documentée ; infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; angor instable dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; arythmie symptomatique.

Plaie grave ou ne cicatrisant pas, ulcère cutané ou fracture osseuse. Antécédents de diathèse hémorragique. (Les patients sous traitement anticoagulant stable sont éligibles.) Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou preuve définitive d'une maladie pulmonaire interstitielle décrite sur un scanner, une IRM ou une radiographie pulmonaire chez des patients asymptomatiques ; dyspnée au repos nécessitant une oxygénothérapie continue en cours.

Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave aux anticorps monoclonaux. (La détermination d'une réaction d'hypersensibilité "grave" est à la discrétion de l'investigateur.) Autres tumeurs malignes, sauf si le patient est considéré comme indemne de maladie et a terminé le traitement de la tumeur maligne supérieur ou égal à 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Les patients atteints des cancers suivants sont éligibles s'ils ont été diagnostiqués et traités au cours des 12 derniers mois : carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome colorectal in situ, mélanome in situ et carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau.

Troubles psychiatriques ou addictifs ou autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le patient de répondre aux exigences de l'étude.

Grossesse ou allaitement au moment de l'entrée à l'étude. (Remarque : les tests de grossesse doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude, conformément aux normes institutionnelles pour les femmes en âge de procréer.) Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude. Remarque : L'utilisation d'agents connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) doit être évitée pendant la durée du traitement à l'étude.