Undersøgelse af Neratinib +Trastuzumab eller Neratinib + Cetuximab hos patienter med KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA vildtypemetastatisk kolorektalcancer efter HER2-status

Inklusionskriterier:

Tumorvævet skal være blevet bestemt til at være KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA (alle RAS quadruple) vildtype ved CLIA-test.

ECOG præstationsstatus skal være 0, 1 eller 2. Patienter skal have evnen til at sluge og beholde oral medicin. Der skal foreligge dokumentation ved CT-scanning eller MR for, at patienten har tegn på målbar metastatisk sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

Patienter skal have en tilgængelig metastatisk læsion til udtagning af kernebiopsi forud for behandling.

Medmindre begge lægemidler er medicinsk kontraindiceret, skal patienterne have fået oxaliplatin og irinotecan som en del af standard kemoterapiregimer. (Dette inkluderer adjuverende terapi.)

Specifik patientberettigelse til firedobbelt WT- og HER2-status:

Arm 1:

HER2 amplificeret bekræftet ved CLIA-test udført på blodprøver og forudgående behandling med cetuximab eller panitumumab.

HER2-mutation bekræftet ved CLIA-test af tumor og med eller uden forudgående behandling med cetuximab eller panitumumab.

Arm 2:

HER2 WT eller HER2 amplificeret bekræftet ved CLIA-test af denne tumor og ingen tidligere behandling med cetuximab eller panitumumab.

Blodtællinger udført inden for 2 uger før studiestart skal opfylde følgende kriterier:

ANC skal være større end eller lig med 1000/mm3. Trombocyttallet skal være større end eller lig med 75.000/mm3. Hæmoglobin skal være større end eller lig med 8 g/dL.

Tilstrækkelig leverfunktion udført inden for 2 uger før studiestart skal være opfyldt:

• Total bilirubin skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN (øvre grænse for normal) for laboratoriet, medmindre patienten har en bilirubinforhøjelse større end 1,5 x ULN til 3 x ULN på grund af Gilberts sygdom eller lignende syndrom, der involverer langsom konjugering af bilirubin; og
• Alkalisk fosfatase skal være mindre end eller lig med 3 x ULN for laboratoriet med følgende undtagelse: for patienter med dokumenterede levermetastaser eller knoglepåvirkning skal alkalisk fosfatase være mindre end eller lig med 5 x ULN; og
• ASAT og ALAT skal være mindre end eller lig med 3 x ULN for laboratoriet med følgende undtagelse: for patienter med dokumenterede levermetastaser skal ASAT og ALAT være mindre end eller lig med 5 x ULN.

Serumkreatinin udført inden for 2 uger før studiestart skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN for laboratoriet.

Patienter, der er kvalificerede til arm 1 (neratinib + trastuzumab): Venstre ventrikulær ejektionsfraktion skal være større end eller lig med 50 % eller inden for normalområdet for institutionen (alt efter hvad der er lavest).

Kvindelige patienter og mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Ekskluderingskriterier:

Diagnose af anal- eller tyndtarmscarcinom. Kolorektal cancer histologi, bortset fra adenokarcinom, f.eks. sarkom, lymfom, carcinoid.

Tidligere behandling med alle HER2-målrettede midler (såsom trastuzumab, lapatinib, neratinib osv.) for enhver malignitet.

Symptomatiske hjernemetastaser eller hjernemetastaser, der kræver kroniske steroider for at kontrollere symptomer.

Aktiv hepatitis B eller hepatitis C med unormale leverfunktionstests. Malabsorptionssyndrom, colitis ulcerosa, inflammatorisk tarmsygdom, resektion af mave eller tyndtarm eller anden sygdom eller tilstand, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen.

Vedvarende CTCAE v4.0 større end eller lig med grad 2 diarré uanset ætiologi.

CTCAE v4.0 grad 3 eller 4 anoreksi eller kvalme relateret til metastatisk sygdom. CTCAE v4.0 større end eller lig med grad 2 opkastninger relateret til metastatisk sygdom.

Enhver af følgende hjertesygdomme: dokumenteret kongestiv hjertesvigt; myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart; ustabil angina inden for 6 måneder før studiestart; symptomatisk arytmi.

Alvorligt eller ikke-helende sår, hudsår eller knoglebrud. Anamnese med blødende diatese. (Patienter i stabil antikoagulantbehandling er kvalificerede.) Symptomatisk interstitiel lungesygdom eller definitive tegn på interstitiel lungesygdom beskrevet på CT-scanning, MRI eller røntgen af ​​thorax hos asymptomatiske patienter; dyspnø i hvile, der kræver løbende kontinuerlig iltbehandling.

Tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion over for monoklonale antistoffer. (Bestemmelse af "alvorlig" overfølsomhedsreaktion er efter undersøgerens skøn.) Andre maligniteter, medmindre patienten anses for at være sygdomsfri og har afsluttet behandlingen for maligniteten mere end eller lig med 12 måneder før studiestart. Patienter med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 12 måneder: carcinom in situ i livmoderhalsen, kolorektal carcinom in situ, melanom in situ og basalcelle- og pladecellekarcinom i huden.

Psykiatriske eller vanedannende lidelser eller andre tilstande, der efter undersøgerens opfattelse vil forhindre patienten i at opfylde undersøgelseskravene.

Graviditet eller amning på tidspunktet for studiestart. (Bemærk: Graviditetstest skal udføres inden for 14 dage før studiestart i henhold til institutionelle standarder for kvinder i den fødedygtige alder.) Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før studiestart. Bemærk: Brug af midler, der vides at være stærke cytochrom P450 (CYP) 3A4-inducere eller -hæmmere, og protonpumpehæmmere (PPI'er) bør undgås under undersøgelsesterapiens varighed.