前列腺癌中醋酸阿比特龙的剂量递增研究 (OPTIMABI)
在进行性去势抵抗性转移性前列腺癌患者中，醋酸阿比特龙根据其血浆浓度的个体内剂量递增
本研究的目的是测试剂量增加至每天 2000 mg 的醋酸阿比特龙是否可行，并导致去势抵抗性转移性前列腺癌患者的疾病稳定，这些患者在标准的醋酸阿比特龙治疗的头 6 个月内出现疾病进展剂量（1000 mg/d）并且血浆阿比特龙浓度低于 8.5 ng/mL。
这是一项非比较性 2 期研究，其中患者将被纳入两个连续的步骤。 mCRPC患者将被纳入第一步，根据产品特性总结接受标准剂量（1000 mg/天）ABI+泼尼松/泼尼松龙（10 mg/d）治疗，每月监测ABI血浆谷值水平3个月。
在第二步中，对于在接受 ABI 标准剂量后 6 个月内出现疾病进展且 ABI 血浆平均水平达到前三个月 < 8.5 ng/mL
研究概览
详细说明
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 每年在全球造成约 307,500 人死亡。 mCRPC 被定义为一种临床状态，其中尽管循环睾酮水平被抑制低于 50 ng/dL，但雄激素受体轴被重新激活。 这种重新激活主要是由于前列腺癌细胞及其微环境中的多种信号机制。
因此，研究工作旨在确定抑制雄激素受体轴的新策略。 醋酸阿比特龙 (ABI) 是细胞色素 (CYP) 17A1 的一流抑制剂，细胞色素 (CYP) 17A1 是性腺外和睾丸雄激素合成的关键酶。 ABI 在治疗 mCRPC 方面显示出令人印象深刻的疗效。 ABI 加低剂量泼尼松首次被证明可以改善多西紫杉醇预治疗的 mCRPC 患者的生存率，此后联合疗法已被批准用于此目的。 此外，与安慰剂加泼尼松相比，ABI 加低剂量泼尼松可延长多西紫杉醇初治患者的总生存期 (OS)。 在这些患者中，ABI 与 16 个月的中位无进展生存期和 35 个月的中位总生存期相关。 然而，大约 40% 的患者在 3 个月时没有出现 PSA 对 ABI 治疗的反应。 该参数一直被确定为进展时间的替代参数。
由于 ABI 是一种口服药物，其生物利用度存在个体间和个体内的差异，因此其药代动力学可能是其抗癌活性的关键参数。
研究人员首先建立了一种通过 HPLC 测量血浆 ABI 浓度的简单方法。 然后，他们进行了一项前瞻性观察研究，旨在探索 mCRPC 患者的 ABI 谷浓度与 PSA 反应之间的关系，并确定其活性的关键决定因素。
2012 年 12 月至 2014 年 12 月在法国巴黎科钦医院肿瘤科招募了 73 名需要 ABI 治疗的 mCRPC 患者。 在基线时测定 ABI 的血浆浓度，然后在治疗开始后 1 (M1)、2 (M2) 和 3 (M3) 个月测定。 主要研究目的是研究 ABI 平均血浆谷浓度 (ABI Cmin) 与 PSA 反应之间的关系。 PSA 反应定义为接受 ABI 3 个月后 PSA 下降至少 50%。
在多变量分析中，ABI Cmin 是唯一与 PSA 反应独立相关的因素：OR=1.12，[1.0-1.3]， P=0.03。 基于这些结果，他们通过构建 ROC 曲线建立了 ABI C min 的最佳阈值。 8.45 ng/mL 的阈值分别与 70% [49-84] 和 79% [63-81] 的特异性和敏感性相关。
由于血浆 ABI 暴露是 PSA 反应的关键因素，它支持探索药代动力学指导的 ABI 给药策略的益处。
在 I 期试验中，ABI 的推荐剂量为每天 1000 毫克，因为据报道，在剂量大于 750 毫克时会出现内分泌效应的平台期。 然而，据他们所知，没有关于 ABI 对组织雄激素影响的数据可用，并且没有发现高达 2000 mg/天的剂量限制毒性，这支持剂量递增策略的合理性。 在一项 2 期研究中，41 名 mCRPC 患者每天两次接受 1000 毫克的 ABI（2000 毫克/天），耐受性与较低剂量相似。
在此 II 期试验中，研究人员的目标是在更大的人群中确认上述初步结果。 此外，他们的目标是测试将剂量增加到每天 2000 毫克是否可行，并在治疗的前 6 个月内导致进展患者的疾病稳定。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
paris
-
Paris、paris、法国、75014
- Department of Medical Oncology, Cochin Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
步骤1
- 男性 18 岁及以上。
- 在任何特定于研究的程序之前，患者自愿签署知情同意书。
- 经组织学证实为前列腺腺癌。
- 通过 CT 扫描、MRI、闪烁显像扫描存在骨和/或软组织和/或内脏转移。
- 根据 PCGW3 标准通过 PSA、CT 扫描、MRI 或骨扫描评估的疾病进展 PSA 进展定义为从最低点增加 25% 或更多，绝对增加 2 ng/mL 或更多，由第二次确认1 周或更多周后获得的值。 骨扫描：与之前的扫描相比，骨扫描至少看到两个或更多的新病灶。
- 无症状或中度症状的患者（无需持续阿片类药物治疗）
- 血浆睾酮水平 < 50 ng/dL 证实有效去势
- ECOG 表现状态：0-2
- 预期寿命 > 3 个月
- 患者隶属于法国社会保险
入组前14天内的实验室标准：
- SGPT 和 SGOT < 正常值上限的 5 倍
- 钾血症 > 3 mM
- 患者在治疗期间使用有效的避孕方法
第2步
- 接受 ABI 1000 mg/天 + 泼尼松/泼尼松龙 10 mg 每天一次至第 1 步至少两个月的患者
- 在治疗的前三个月内至少有两项 ABI 血浆浓度测量值可用
- ABI 浓度平均值 < 8.5 ng/mL。
- 在步骤 1 中开始 ABI 后 28 周内发生疾病进展。 根据 PCWG3 标准 (15) 通过 PSA 增加或骨扫描或根据 RECIST 1.1 标准（见§ 2）进行 CT 扫描来评估进行性疾病。
- 必须在第 1 步中首次观察到癌症进展后 2 个月内纳入第 2 步。
- 患者在治疗期间使用有效的避孕方法
排除标准：
步骤1
- 前列腺的纯小细胞癌或神经内分泌癌的主要组织学。
- 确认脑和/或软脑膜转移
- 以前用多西他赛或任何其他抗癌治疗治疗去势抵抗性前列腺癌（允许以前使用多西他赛治疗激素敏感的转移性疾病）
- 既往接受过 ABI 或任何其他 17 B 羟化酶抑制剂或恩杂鲁胺治疗
- 由于可能的抗雄激素戒断反应，在基线当天或前 4 周内使用第一代抗雄激素（醋酸环丙孕酮、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）进行治疗。 （该标准不适用于从未对抗雄激素治疗有反应的受试者）。
患者并发症：
- 患有以下遗传性疾病的患者：半乳糖过敏症、拉普乳糖酶缺乏症。
- 肝硬化 Child-Pugh B 或 C
- 活动性或有症状的病毒性肝炎
- NYHA III 或 IV 期心力衰竭
- 心律失常、NYHA II 期心力衰竭、缺血性心脏病或未控制的高血压，除非左心室射血分数 > 50%
- 左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的患者
- 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或使患者处于治疗相关并发症高风险的疾病或病症的证据。既往或并发的恶性疾病完全缓解少于 3 年，T1N0 声带癌、基底或鳞状细胞皮肤癌和原位膀胱移行细胞癌除外
- 患者依从治疗或遵循方案的能力受到限制。
第 2 步 与 ABI 相关的 3-4 级毒性。 在持续 2 级毒性的情况下，必须根据具体情况与研究协调调查员讨论是否纳入第 2 步。
- 应用步骤 1 的所有非纳入标准
- 研究者认为不依从 ABI 治疗的患者
- 根据研究者的意见，有症状和/或内脏肿瘤进展的患者将是立即开始化疗的指征
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：醋酸阿比特龙标准剂量
1000 毫克/天
|
1000 毫克/天
|
|
实验性的：醋酸阿比特龙递增剂量
2000 毫克/天
|
2000 毫克/天
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
非进展率
大体时间：12周
|
在标准剂量（1000 毫克/天）失败后接受 ABI 剂量为 2000 毫克/天 + 泼尼松/泼尼松龙的患者中未经历疾病进展（由 PSA 和/或影像学进展定义）的患者比例。
|
12周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
ABI 暴露不足的发生率
大体时间：3个月
|
以标准剂量（1000 毫克/天）治疗的患者中 ABI 暴露不足（平均血浆浓度 < 8.5 ng/mL）的发生率以及 ABI 血浆水平的个体间和个体内变异因素的鉴定
|
3个月
|
|
评估对 ABI 的依从性和与平均血浆 ABI 浓度的相关性
大体时间：3个月
|
依从性将使用两种工具进行评估：患者在 12 周时填写的法文版 Girerd 调查表和表明每天服药时间的个人治疗日志
|
3个月
|
|
评估对 ABI 的依从性和与平均血浆 ABI 浓度的相关性
大体时间：6个月
|
将使用两种工具评估依从性：患者在 24 周时填写的法文版 Girerd 调查表和显示每日给药次数的个人治疗日志
|
6个月
|
|
接受递增剂量治疗的患者的 PSA 反应率
大体时间：6个月
|
PSA 反应率定义为 PSA 浓度较治疗前基线值降低 ≥ 50% 的患者比例，并在 ≥ 3 周后通过额外的 PSA 评估得到确认
|
6个月
|
|
接受递增剂量治疗的患者的无进展生存期
大体时间：6个月
|
以递增剂量治疗的患者从纳入到进展或死亡的时间 疾病进展定义为如上所述的 PSA 或放射学进展
|
6个月
|
|
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.0，2000 mg/天剂量下与 ABI 相关的不良事件发生率
大体时间：6个月
|
6个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Jerome ALEXANDRE, MD PhD、Paris Descartes University, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Cochin hospital
出版物和有用的链接
一般刊物
- Carton E, Noe G, Huillard O, Golmard L, Giroux J, Cessot A, Saidu NE, Peyromaure M, Zerbib M, Narjoz C, Guibourdenche J, Thomas A, Vidal M, Goldwasser F, Blanchet B, Alexandre J. Relation between plasma trough concentration of abiraterone and prostate-specific antigen response in metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Eur J Cancer. 2017 Feb;72:54-61. doi: 10.1016/j.ejca.2016.11.027. Epub 2016 Dec 24.
- Alexandre J, Oudard S, Golmard L, Campedel L, Mseddi M, Ladoire S, Khalil A, Maillet D, Tournigand C, Pasquiers B, Goirand F, Berthier J, Guitton J, Dariane C, Joly F, Xylinas E, Golmard JL, Abdoul H, Puszkiel A, Decleves X, Carton E, Thomas A, Vidal M, Huillard O, Blanchet B. Intra-individual Dose Escalation of Abiraterone According to Its Plasma Exposure in Patients with Progressive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Results of the OPTIMABI Trial. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):1025-1036. doi: 10.1007/s40262-024-01396-x. Epub 2024 Jul 4.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- P161201J
- 2017-000560-15 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.