前立腺癌におけるアビラテロンアセテートの用量漸増に関する研究 (OPTIMABI)

転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) は、世界中で毎年約 307,500 人の死亡を引き起こしています。 mCRPC は、循環テストステロン レベルが 50 ng/dL 未満に抑制されているにもかかわらず、アンドロゲン受容体軸が再活性化されている臨床状態として定義されています。 この再活性化は主に、前立腺癌細胞における複数のシグナル伝達メカニズムとその微小環境によるものです。

したがって、アンドロゲン受容体軸を阻害する新しい戦略を特定することを目的とした研究努力. 酢酸アビラテロン (ABI) は、性腺外および精巣のアンドロゲン合成に重要な酵素であるシトクロム (CYP) 17A1 のクラス初の阻害剤です。 ABI は、mCRPC の治療において印象的な有効性を示しています。 ABI と低用量のプレドニゾンを併用することで、ドセタキセルによる前治療を受けた mCRPC 患者の生存率が改善することが最初に示され、その後この併用療法がこの目的で承認されました。 さらに、ABI と低用量プレドニゾンの併用は、ドセタキセル未治療患者のプラセボとプレドニゾンと比較して、全生存期間 (OS) の延長をもたらしました。 これらの患者では、ABI は無増悪生存期間の中央値 16 か月、全生存期間の中央値 35 か月と関連していました。 しかし、患者の約 40% は、3 か月で ABI 療法に対する PSA 応答を経験しません。 このパラメーターは、進行までの時間の代理パラメーターとして一貫して識別されています。

ABI はバイオアベイラビリティの個人間および個人内変動の影響を受ける経口剤であるため、その薬物動態はその抗がん活性の重要なパラメーターである可能性があります。

研究者らは最初に、HPLC によって血漿 ABI 濃度を測定する簡単な方法を確立しました。 その後、彼らは、mCRPC 患者における ABI トラフ濃度と PSA 反応との関係を調査し、その活動の重要な決定要因を特定することを目的とした前向き観察研究を実施しました。

2012 年 12 月から 2014 年 12 月まで、ABI による治療が必要とされた 73 人の mCRPC 患者が、フランスのパリにあるコーチン病院の腫瘍科で募集されました。 ABI の血漿濃度は、ベースラインで決定され、その後、治療開始から 1 (M1)、2 (M2)、および 3 (M3) か月後に決定されました。 主な研究目的は、ABI 平均血漿トラフ濃度 (ABI Cmin) と PSA 応答との関係を調査することでした。 PSA 応答は、ABI を 3 か月受けた後、少なくとも 50% の PSA 低下として定義されました。

多変量解析では、ABI Cmin が PSA 反応と独立して関連する唯一の要因でした: OR=1.12、[1.0-1.3]、 P=0.03。 これらの結果に基づいて、彼らは ROC 曲線を作成することにより、ABI C 最小の最適なしきい値を確立しました。 8.45 ng/mL のしきい値は、それぞれ 70% [49-84] および 79% [63-81] の特異性と感度に関連していました。

血漿 ABI 曝露は PSA 反応の重要な要素であるため、薬物動態に基づいた ABI の投与戦略の利点の調査をサポートします。

第 I 相試験では、ABI の推奨用量は 1 日あたり 1000 mg でした。これは、750 mg を超える用量で内分泌作用のプラトーが報告されたためです。 しかし、彼らの知る限り、組織アンドロゲンに対するABIの効果に関するデータは入手できず、用量漸増戦略の合理性を支持する1日あたり2000 mgまでの用量制限毒性は確認されませんでした. 第 2 相試験では、41 人の mCRPC 患者が 1 日 2 回 1000 mg の ABI (2000 mg/日) を投与され、耐性プロファイルは低用量の場合と同様に見えました。

この第 II 相試験では、研究者は、上記の予備結果をより多くの集団で確認することを目指しています。 さらに、彼らの目的は、1 日あたり 2000 mg までの用量漸増が可能であり、治療の最初の 6 か月以内に進行性患者の疾患安定化につながるかどうかをテストすることです。