전립선암에서 Abiraterone Actetate의 용량 증량에 관한 연구 (OPTIMABI)

전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)으로 인해 매년 전 세계적으로 약 307,500명이 사망합니다. mCRPC는 50ng/dL 미만의 억제된 순환 테스토스테론 수치에도 불구하고 안드로겐 수용체 축이 재활성화되는 임상 상태로 정의되었습니다. 이 재활성화는 주로 미세 환경과 함께 전립선 암 세포의 다중 신호 메커니즘 때문입니다.

따라서 연구 노력은 안드로겐 수용체 축을 억제하는 새로운 전략을 식별하는 것을 목표로 했습니다. 아비라테론 아세테이트(ABI)는 성선 외부 및 고환 안드로겐 합성에 중요한 효소인 시토크롬(CYP) 17A1의 동급 최초 억제제입니다. ABI는 mCRPC 치료에서 인상적인 효능을 보여주었습니다. ABI와 저용량 프레드니손은 도세탁셀로 사전 치료를 받은 mCRPC 환자의 생존율을 향상시키는 것으로 처음 나타났으며, 이후 이러한 목적으로 병용 요법이 승인되었습니다. 더욱이 ABI와 저용량 프레드니손을 병용한 결과 도세탁셀 치료를 받지 않은 환자에서 위약과 프레드니손을 병용한 경우에 비해 전체 생존 기간(OS)이 연장되었습니다. 이 환자들에서 ABI는 16개월의 무진행 생존 중앙값과 35개월의 전체 생존 중앙값과 관련이 있었습니다. 그러나 환자의 약 40%는 3개월에 ABI 요법에 대한 PSA 반응을 경험하지 않습니다. 이 매개변수는 진행 시간의 대리 매개변수로 일관되게 식별되었습니다.

ABI는 생체이용률의 개인간 및 개인내 가변성에 영향을 받는 경구용 제제이므로 약동학이 항암 활성에 중요한 매개변수가 될 수 있습니다.

연구자들은 먼저 HPLC로 혈장 ABI 농도를 측정하는 간단한 방법을 확립했습니다. 그런 다음 그들은 mCRPC 환자의 ABI 최저 농도와 PSA 반응 사이의 관계를 탐구하고 그 활동에 대한 중요한 결정 요인을 식별하는 것을 목표로 하는 전향적 관찰 연구를 수행했습니다.

2012년 12월부터 2014년 12월까지 프랑스 파리 코친 병원 종양학과에서 ABI 치료가 필요한 mCRPC 환자 73명을 모집하였다. ABI의 혈장 농도는 기준선에서 측정한 다음 치료 시작 후 1개월(M1), 2개월(M2) 및 3개월(M3)을 결정했습니다. 주요 연구 목적은 ABI 평균 혈장 최저 농도(ABI Cmin)와 PSA 반응 사이의 관계를 조사하는 것이었습니다. PSA 반응은 3개월 동안 ABI를 투여받은 후 최소 50%의 PSA 감소로 정의되었습니다.

다변량 분석에서 ABI Cmin은 PSA 반응과 독립적으로 관련된 유일한 요인이었습니다: OR=1.12, [1.0-1.3], P=0.03. 이러한 결과를 바탕으로 ROC 곡선을 작성하여 ABI C min의 최적 임계값을 설정했습니다. 임계값 8.45 ng/mL는 각각 70%[49-84] 및 79%[63-81]의 특이도 및 민감도와 관련이 있었습니다.

혈장 ABI 노출은 PSA 반응의 핵심 요소이므로 ABI에 대한 약동학적 유도 투약 전략의 이점 탐색을 지원합니다.

1상 시험에서 ABI의 권장 용량은 750mg을 초과하는 용량에서 내분비 효과의 고원이 보고되었기 때문에 하루 1000mg이었습니다. 그러나 그들이 아는 한, 조직 안드로겐에 대한 ABI의 영향에 관한 데이터는 없으며 용량 증량 전략의 합리성을 뒷받침하는 용량 제한 독성이 일일 최대 2000mg까지 확인되지 않았습니다. 2상 연구에서 41명의 mCRPC 환자는 1일 2회 1000mg의 ABI(2000mg/일)를 투여받았고 내약성 프로파일은 저용량과 유사하게 나타났습니다.

이 2상 시험에서 조사관은 더 많은 인구에서 위에 제시된 예비 결과를 확인하는 것을 목표로 합니다. 또한, 그들의 목표는 일일 최대 2000mg의 용량 증량이 가능한지 여부를 테스트하고 치료 첫 6개월 이내에 진행성 환자의 질병 안정화로 이어지는지 여부를 테스트하는 것입니다.