通过围手术期连续周围神经阻滞减少幻痛来改善截肢后功能：国防部资助的一项多中心研究

受试者将接受 2 根神经周围导管：股骨导管和坐骨神经导管。 使用高频线性阵列超声换能器，将在横截面视图中识别目标神经：靠近预期截肢水平的坐骨神经和腹股沟折痕处的股神经。 对于每次插入，将通过针头注射生理盐水以打开神经周围空间，从而允许随后在针尖之外 3-5 厘米处插入神经周围导管。 将针头从导管上方拔出，并将导管贴在皮肤上并用封闭敷料覆盖。 将通过每个导管注射局部麻醉剂（20 mL，利多卡因 2%，肾上腺素 2.5 µg/ml）。

神经阻滞将在局部麻醉剂注射后 20 分钟进行评估，当受试者在每个目标神经的适当皮肤分布中对低温（酒精棉签）的感觉降低时，导管插入被认为是成功的。 根据站点主管的判断，导管可以重新注入 2% 的利多卡因和 2.5 µg/ml 的肾上腺素。

治疗组分配（随机化）。 受试者将被随机分配到两组中的一组：

1. 实验：布比卡因 0.3%（或罗哌卡因 0.5%）共 7 天
2. 对照：0.1% 布比卡因（或 0.2% 罗哌卡因）1 天，然后再用生理盐水 6 天

随机分组将按随机选择的 2 或 4 块大小按机构进行分层。每个机构的研究药剂师将准备随机列表确定的所有研究解决方案。 直到统计分析完成（称为“三重掩蔽”）才会发生揭露。

除了神经周围输注外，受试者还将接受标准护理口服和静脉内术后镇痛药。 神经周围输注将在手术室或恢复室内开始。 下肢导管的连续基础输注速率将由截肢位置决定：膝下 [股骨 3 mL/h；坐骨神经 5 mL/h] 和膝上神经 [股骨 5 mL/h；坐骨神经痛 3 mL/h]。 不包括患者自控推注剂量。

术后第 1 天早上，局部麻醉剂储液器将更换为含有研究输液的新储液器：实验组额外添加布比卡因 0.3% [备选方案：罗哌卡因 0.5%]；对照组为生理盐水。 当医疗准备就绪时，受试者将带着便携式输液泵出院回家，不受研究参与和每天打电话的限制。 如果在 72 小时之前发生过早移位，受试者可以选择尽快与研究人员安排更换导管（至少 72 小时将被视为成功的治疗应用）。

插入导管后 7 天，受试者或其看护人将按照研究者通过电话给出的指示移除神经周围导管。

结果测量（终点）。 主要终点是手术后 9 个月的活动能力（用运动能力指数衡量）。 主要分析将比较两个治疗组。 终点将在基线（术后第 0 天）、初始输注布比卡因 0.3% 或 0.1% [替代方案：罗哌卡因 0.5% 或 0.2%] 期间（术后第 1 天早晨）进行评估；在第二次输注布比卡因 0.3% [备选方案：罗哌卡因 0.5%] 或安慰剂期间（术后第 2 天）、输注完成后（术后第 8 天）和随访期（术后第 1、3、6 个月） 、9 和 12）。

问卷将区分肢体疼痛的多个维度：

残肢（“残端”）痛：局限在身体仍然存在的肢体部分的痛觉

病史将包括截肢的适应症、手术肢体的病史（例如 以前的手术）、术前肢体疼痛水平（例如，最轻、平均、最严重和当前）、合并症、药物和截肢水平。 此外，我们将在基线应用 PTSD 检查表 (PCL-C)。

假设 1：与常规和习惯性镇痛（用运动能力指数 5 衡量）相比，采用 7 天高浓度围手术期 CPNB 的手术截肢后 12 个月内活动能力将显着增加。 拟议试验的主要结果测量将在 9 个月的时间点进行。

假设 2：与常规和习惯性镇痛相比（根据世界卫生组织残疾评估表 2.0 测量），7 天高浓度围手术期 CPNB 手术截肢后 12 个月内，一般身体和情感残疾将显着降低。

假设 3：与常规和习惯性镇痛相比（用贝克抑郁量表测量），7 天高浓度围手术期 CPNB 手术截肢后 12 个月内抑郁会显着减少。

假设 4 和 5：与常规和习惯性镇痛相比，采用 7 天高浓度围手术期 CPNB 进行截肢手术后 12 个月内幻肢痛和残肢痛将显着减轻（根据简要疼痛清单问题 1-4 测量） . 当前/现在、最严重、最轻微和平均幻痛将使用包含在简要疼痛清单（简短形式）中的数字评定量表 (NRS) 进行评估。 这些相同的措施也将包括在残肢疼痛中。 额外的疼痛相关数据。 还将评估非痛性幻觉、幻肢痛和残肢痛的频率和平均持续时间。 此外，将使用 NRS 评估其他疼痛部位/严重程度。 最后，为了调查掩蔽充分性，将在导管移除后的第二天询问受试者他们认为他们接受的输注类型（活性药物与安慰剂）。

假设 6：与常规和常规镇痛（以口服吗啡当量测量）相比，采用 7 天高浓度围手术期 CPNB 的手术截肢后 12 个月内阿片类药物的消耗量将显着减少。

将在所有时间点记录补充镇痛药的使用。

数据采集​​。 受试者人口统计、手术和 CPNB 管理数据将通过互联网从每个注册中心上传到安全、密码保护、加密的中央服务器（RedCap，结果研究部，克利夫兰诊所，克利夫兰，俄亥俄州）。 所有受试者的问卷调查——无论登记中心如何——将通过电话从加州大学圣地亚哥分校进行管理。 对治疗组分配不知情的工作人员将执行所有评估。

统计计划和数据分析 初步分析将修改意向性治疗，这样所有接受至少部分研究干预的随机患者都将被纳入分析。 所有患者将在他们被随机分配到的组中进行分析。

目标 1 - 流动性 (H1)。 只要比例优势假设成立（即, P 值 > 0.05 评估比例赔率）。 如果比例优势假设不成立，我们将使用 Wilcoxon 秩和检验的扩展来比较组，以允许进行协变量调整。 主要分析将使用 LCI 总分（范围 0-56），而基本和高级 LCI 分量表（每个分量表由 7 个问题组成）将被视为次要分析。 额外的二次分析将在相同结果的 6 个月和 12 个月时比较各组。 我们不使用重复测量或纵向数据模型，因为我们预计治疗效果在 6、9 和 12 个月内不会保持一致。

目标 1 - 一般身体和情感残疾 (H2)。 我们将使用线性混合效应模型，在随机化后第 1、3、6、9 和 12 个月的时间点，根据世界卫生组织残疾评估附表 2 (WHODAS2) 调查问卷评估 CPBN 对一般身体和情绪残疾的影响考虑随时间推移的主体内相关性（假设自回归相关结构）。 将调整基线 WHODAS2 分数，以便获得治疗效果估计的精确度。 WHODAS2 的 36 个项目的总分和 6 个子量表的分数将使用复杂的评分算法（称为“项目反应理论”（IRT）基于评分）为每个考试计算，该算法考虑了每个 WHODAS 的多个难度级别2.0 项。 然后将分数转换为 0（无残疾）到 100（完全残疾）的等级，以便于解释。

目标 1 - 抑郁症 (H3)。 我们将使用多元线性回归模型根据贝克抑郁量表 (BDI-II) 评估随机化后 12 个月时 CPBN 对抑郁症的影响，以调整基线 BDI 评分和临床地点，并评估治疗组-逐站互动。

目标 2 - 幻肢痛 (H4)、残肢痛 (H5)、阿片类药物消耗 (H6)。 我们将使用上文指定的线性混合效应模型评估 CPBN 对幻肢痛、残肢痛和阿片类药物消耗随时间的影响，以分析 WHODAS2 评分。 在这些模型中，我们将通过所有时间（术后第 1、2、8 天，第 1、3、6、9、12 个月）的时间相互作用以及治疗组与早期时间（术后第 1 天）之间的相互作用来评估治疗组, 2, 8) 对比晚期（术后 1、3、6、9、12 个月）。

阿片类药物的消耗量将进行对数转换（或其他适当的转换）以在建模之前使观察到的数据达到常态，并将分析为每个时间点消耗的阿片类药物量。 在这些模型中，我们将调整基线疼痛评分或阿片类药物消耗量作为协变量，以提高治疗效果估计的精确度。

中期分析。 我们将使用组序贯设计和针对 alpha（功效，参数 -4）和 beta（无效，gamma 参数 -2）的伽马消耗函数，对每 25% 的计划注册人数进行有效性和无效性的中期分析。

样本大小的考虑。 我们为这项试验提供动力，以便能够在 9 个月后随机化后 90% 的显着性水平上以 90% 的功效检测组间在 LCI-5 的主要结果方面的临床重要差异。 虽然 LCI 的最小临床重要差异 (MCID) 仍未确定，但目前的文献表明，类似仪器的 MCID 约为分数可能范围的 10%，或者类似地，约为分数标准差的一半（有关 MCID 的详细信息，请参阅以下段落）。 因此，对于我们的研究，我们为研究提供动力以检测 56 分 LCI 总分的差异 5.6，并且我们假设总分的 SD 为 11（Larsson，2009 年观察到两个不同时间点的 SD 为 9 和 11） . 根据给定的假设，我们需要每组 89 名受试者，或者 2 样本 t 检验总共需要 178 名受试者。 虽然该分析将使用比例赔率逻辑回归，但范围为 56 点的结果变量可能接近正态分布，并且计划测试的功效预计接近相同的 2 样本 t 检验的功效数据。 将计划中的中期分析纳入总注册人数的每 25%，该研究最多需要 203 名受试者。 预计到 9 个月时最多有 7-8% 的患者失访或退出，我们将招募最多 218 名患者以实现 N=203 的目标进行分析。