Améliorer le fonctionnement post-amputation en diminuant la douleur fantôme avec des blocs nerveux périphériques continus périopératoires : une étude multicentrique financée par le ministère de la Défense

Les sujets recevront 2 cathéters périneuraux : un fémoral et un sciatique. Avec un transducteur à ultrasons à réseau linéaire à haute fréquence, les nerfs cibles seront identifiés dans une vue en coupe transversale : le nerf sciatique proximal au niveau d'amputation prévu et le nerf fémoral au niveau du pli inguinal. Pour chaque insertion, une solution saline normale sera injectée via l'aiguille pour ouvrir l'espace périneural permettant l'insertion ultérieure d'un cathéter périneural 3-5 cm au-delà de la pointe de l'aiguille. L'aiguille sera retirée du cathéter et le cathéter sera fixé à la peau et recouvert de pansements occlusifs. Un anesthésique local (20 ml, lidocaïne 2 % avec épinéphrine 2,5 µg/ml) sera injecté via chaque cathéter.

Les blocs nerveux seront évalués 20 minutes après l'injection d'anesthésique local et les insertions de cathéter seront considérées comme réussies lorsque les sujets auront une sensation diminuée de température froide (écouvillons d'alcool) dans la distribution cutanée appropriée pour chaque nerf cible. Les cathéters peuvent être reboisés avec de la lidocaïne à 2 % avec de l'épinéphrine à 2,5 µg/ml, à la discrétion du directeur du site.

Affectation du groupe de traitement (randomisation). Les sujets seront randomisés dans l'un des deux groupes :

1. Expérimental : bupivacaïne 0,3 % (ou ropivacaïne 0,5 %) pendant 7 jours au total
2. Contrôle : bupivacaïne 0,1 % (ou ropivacaïne 0,2 %) pendant 1 jour suivi d'une solution saline normale pendant 6 jours supplémentaires

La randomisation sera stratifiée par établissement en blocs de 2 ou 4 choisis au hasard. Les pharmaciens investigateurs de chaque établissement prépareront toutes les solutions d'étude telles que déterminées par les listes de randomisation. Le démasquage n'aura pas lieu tant que l'analyse statistique n'est pas terminée (appelée "triple masquage").

En plus des perfusions périneurales, les sujets recevront des analgésiques postopératoires oraux et intraveineux standard. Les perfusions périneurales seront initiées au sein de la salle d'opération ou de réveil. Le débit de perfusion basale continue pour les cathéters des membres inférieurs sera déterminé par l'emplacement de l'amputation : sous le genou [fémoral 3 mL/h ; sciatique 5 ml/h] et au-dessus du genou [fémoral 5 ml/h ; sciatique 3 mL/h]. Aucun bolus contrôlé par le patient ne sera inclus.

Le matin du jour 1 postopératoire, les réservoirs d'anesthésique local seront remplacés par de nouveaux réservoirs contenant le perfusat de l'étude : bupivacaïne supplémentaire 0,3 % pour le groupe expérimental [alternative : ropivacaïne 0,5 %] ; solution saline normale pour le groupe témoin. Les sujets seront renvoyés chez eux avec des pompes à perfusion portables lorsqu'ils seront médicalement prêts, sans restriction en raison de la participation à l'étude et téléphonés quotidiennement. Si un délogement prématuré se produit avant 72 heures, le sujet peut choisir de faire remplacer le cathéter dès que possible avec les enquêteurs (un minimum de 72 heures sera considéré comme une application de traitement réussie).

Sept jours après l'insertion du cathéter, les sujets ou leurs soignants retireront les cathéters périneuraux avec des instructions données par un enquêteur par téléphone.

Mesures des résultats (points finaux). Le critère d'évaluation principal sera la mobilité à 9 mois après la chirurgie (mesurée avec l'indice des capacités locomotrices). Les analyses primaires compareront les deux groupes de traitement. Les critères d'évaluation seront évalués au départ (jour postopératoire 0), lors de la perfusion initiale de bupivacaïne 0,3 % ou 0,1 % [alternative : ropivacaïne 0,5 % ou 0,2 %] (matin du jour postopératoire 1 ); pendant la deuxième perfusion de bupivacaïne 0,3 % [alternative : ropivacaïne 0,5 %] ou de placebo (jour postopératoire 2), après la fin de la perfusion (jour postopératoire 8) et la période de suivi (mois postopératoires 1, 3, 6 , 9 et 12).

Les questionnaires différencieront les multiples dimensions de la douleur des membres :

Douleur du membre résiduel (« moignon ») : sensations douloureuses localisées à la partie du membre encore physiquement présente Sensations du membre fantôme : sensations non douloureuses référées à la partie du corps perdue Douleur du membre fantôme : sensations douloureuses référées à la partie du corps perdue

Les antécédents médicaux comprendront l'indication d'amputation, l'historique du membre chirurgical (par ex. chirurgies antérieures), les niveaux de douleur préopératoire des membres (p. ex., minimum, moyen, pire et actuel), les comorbidités, les médicaments et le niveau d'amputation. De plus, nous appliquerons la liste de contrôle du SSPT (PCL-C) au départ.

Hypothèse 1 : La mobilité sera significativement augmentée dans les 12 mois suivant une amputation chirurgicale avec un CPNB périopératoire à haute concentration de 7 jours par rapport à l'analgésie habituelle et coutumière (telle que mesurée avec l'indice de capacités locomotrices-5). Le critère de jugement principal de l'essai proposé aura lieu au bout de 9 mois.

Hypothèse 2 : L'incapacité physique et émotionnelle générale sera significativement plus faible dans les 12 mois suivant une amputation chirurgicale avec un CPNB périopératoire à haute concentration de 7 jours par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle (telle que mesurée avec le calendrier d'évaluation des incapacités de l'Organisation mondiale de la santé 2.0).

Hypothèse 3 : La dépression sera significativement diminuée dans les 12 mois suivant une amputation chirurgicale avec un CPNB périopératoire à haute concentration de 7 jours par rapport à l'analgésie habituelle et coutumière (telle que mesurée avec l'inventaire de dépression de Beck).

Hypothèses 4 et 5 : La douleur du fantôme et du membre résiduel sera significativement réduite dans les 12 mois suivant une amputation chirurgicale avec un CPNB périopératoire à haute concentration de 7 jours par rapport à l'analgésie habituelle et habituelle (telle que mesurée avec les questions 1 à 4 de l'inventaire de la douleur) . La douleur fantôme actuelle/présente, pire, minimale et moyenne sera évaluée à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique (NRS) incluse dans le Bref inventaire de la douleur (formulaire abrégé). Ces mêmes mesures seront également incluses pour la douleur des membres résiduels. Données supplémentaires liées à la douleur. La fréquence et la durée moyenne des sensations fantômes non douloureuses, de la douleur du membre fantôme et de la douleur du membre résiduel seront également évaluées. De plus, d'autres localisations/intensités de la douleur seront évaluées à l'aide du NRS. Enfin, pour étudier l'adéquation du masquage, les sujets seront interrogés le jour suivant le retrait du cathéter sur le type de perfusion qu'ils pensent avoir reçu (médicament actif vs placebo).

Hypothèse 6 : La consommation d'opioïdes sera significativement diminuée dans les 12 mois suivant une amputation chirurgicale avec un CPNB périopératoire à haute concentration de 7 jours par rapport à l'analgésie habituelle et coutumière (mesurée en équivalents morphine orale).

L'utilisation d'analgésiques supplémentaires sera enregistrée à tout moment.

Collecte de données. Les données démographiques, chirurgicales et administratives du sujet seront téléchargées de chaque centre d'inscription via Internet vers un serveur central sécurisé, protégé par mot de passe et crypté (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Les questionnaires pour tous les sujets, quel que soit le centre d'inscription, seront administrés par téléphone depuis l'Université de Californie à San Diego. Le personnel masqué pour l'affectation au groupe de traitement effectuera toutes les évaluations.

Plan statistique et analyse des données Les analyses primaires seront modifiées en intention de traiter, de sorte que tous les patients randomisés qui reçoivent au moins une partie de l'intervention de l'étude seront inclus dans les analyses. Tous les patients seront analysés dans le groupe auquel ils ont été randomisés.

Objectif 1 - Mobilité (H1). Nous évaluerons l'effet du traitement des blocs nerveux périphériques continus (CPNB) par rapport au traitement standard sur le résultat principal de l'indice des capacités locomotrices (ICL) à 9 mois à l'aide d'un modèle de régression logistique à cotes proportionnelles, tant que l'hypothèse des cotes proportionnelles est valable (c.-à-d. , valeur P > 0,05 évaluant les cotes proportionnelles). Dans le cas où l'hypothèse des cotes proportionnelles ne tient pas, nous comparerons les groupes en utilisant une extension du test de somme des rangs de Wilcoxon pour permettre un ajustement des covariables. L'analyse principale utilisera le score total du LCI (fourchette de 0 à 56), tandis que les sous-échelles LCI de base et avancées - composées de 7 questions chacune - seront considérées comme secondaires. Des analyses secondaires supplémentaires compareront les groupes à chacun des mois 6 et 12 sur le même résultat. Nous n'utilisons pas de mesures répétées ou de modèles de données longitudinaux car nous ne nous attendons pas à ce que l'effet du traitement soit constant sur 6, 9 et 12 mois.

Objectif 1 - Handicap physique et émotionnel général (H2). Nous évaluerons l'effet du CPBN sur le handicap physique et émotionnel général tel que mesuré par le questionnaire WHODAS2 (World Health Organization Disability Assessment Schedule 2) sur les points temporels 1, 3, 6, 9 et 12 mois après la randomisation à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes. pour tenir compte de la corrélation intra-sujet au fil du temps (en supposant une structure de corrélation auto-régressive). Les scores WHODAS2 de base seront ajustés afin de gagner en précision dans les estimations de l'effet du traitement. Le score global du WHODAS2 sur les 36 items et les 6 scores des sous-échelles sera calculé pour chaque examen à l'aide de l'algorithme de notation complexe (appelé notation basée sur la "théorie de la réponse aux éléments" (IRT)) qui prend en compte plusieurs niveaux de difficulté pour chaque WHODAS. 2.0 article. Les scores seront ensuite convertis sur une échelle de 0 (aucune incapacité) à 100 (incapacité totale) pour faciliter l'interprétation.

Objectif 1 - Dépression (H3). Nous évaluerons l'effet du CPBN sur la dépression 12 mois après la randomisation, tel que mesuré par le Beck Depression Inventory (BDI-II) à l'aide d'un modèle de régression linéaire multiple pour ajuster les scores BDI de base et le site clinique, ainsi que pour évaluer le groupe de traitement -interaction par site.

Objectif 2 - Douleur du membre fantôme (H4), Douleur du membre résiduel (H5), Consommation d'opioïdes (H6). Nous évaluerons l'effet du CPBN sur la douleur du membre fantôme, la douleur du membre résiduel et la consommation d'opioïdes au fil du temps à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes comme spécifié ci-dessus pour l'analyse du score WHODAS2. Dans ces modèles, nous évaluerons l'interaction entre le groupe de traitement et le temps à tous les moments (jours postopératoires 1, 2, 8, mois 1, 3, 6, 9, 12) ainsi que l'interaction entre le groupe de traitement et les premiers temps (jours postopératoires 1 , 2, 8) versus temps tardifs (mois postopératoires 1, 3, 6, 9, 12).

La consommation d'opioïdes fera l'objet d'une transformation logarithmique (ou d'une autre transformation appropriée) pour atteindre la normalité des données observées avant la modélisation et sera analysée en tant que quantité d'opioïdes consommés à chaque instant. Tout au long de ces modèles, nous ajusterons le score de douleur de base ou la consommation d'opioïdes en tant que covariable pour améliorer la précision des estimations de l'effet du traitement.

Analyses intermédiaires. Nous effectuerons des analyses intermédiaires d'efficacité et de futilité à chaque tranche de 25 % des inscriptions prévues en utilisant une conception séquentielle de groupe et une fonction de dépense gamma pour alpha (efficacité, paramètre -4) et bêta (futilité, paramètre gamma -2).

Considérations relatives à la taille de l'échantillon. Nous avons alimenté cet essai pour être en mesure de détecter une différence cliniquement importante entre les groupes sur le critère de jugement principal du LCI-5 à 9 mois après la randomisation avec une puissance de 90 % au seuil de signification de 0,05. Bien que la différence cliniquement importante minimale (MCID) pour le LCI reste indéterminée, la littérature actuelle suggère que le MCID pour des instruments similaires est d'environ 10 % de la plage possible des scores, ou bien, de la même manière, d'environ la moitié d'un écart type du score (veuillez consulter le paragraphe suivant pour plus de détails sur le MCID). Pour notre étude, nous alimentons donc l'étude pour détecter une différence de 5,6 sur le score total LCI de 56 points, et nous supposons un écart-type de 11 pour le score total (Larsson, 2009 a observé un écart-type de 9 et 11 pour deux points de temps différents) . Avec les hypothèses données, nous aurions besoin de 89 sujets par groupe, soit un total de 178 pour un test t à 2 échantillons. Alors que l'analyse utilisera une régression logistique de cotes proportionnelles, avec une plage de 56 points, la variable de résultat pourrait être proche de la distribution normale et la puissance du test prévu devrait être proche de celle d'un test t à 2 échantillons sur le même données. Intégrant les analyses intermédiaires prévues à chaque tranche de 25 % de l'inscription totale, l'étude nécessite un total maximum de 203 sujets. Dans l'attente d'un maximum de 7 à 8 % de patients perdus de vue ou retirés au bout de 9 mois, nous recruterons un total maximum de 218 patients pour atteindre l'objectif de N = 203 pour l'analyse.