Verbesserung der Postamputationsfunktion durch Verringerung von Phantomschmerzen mit perioperativen kontinuierlichen peripheren Nervenblockaden: Eine vom Verteidigungsministerium finanzierte multizentrische Studie

Die Probanden erhalten 2 Perineuralkatheter: einen femoralen und einen Ischiaskatheter. Mit einem Hochfrequenz-Linear-Array-Ultraschallkopf werden die Zielnerven in einer transversalen Querschnittsansicht identifiziert: der Ischiasnerv proximal der erwarteten Amputationshöhe und der Oberschenkelnerv an der Leistenfalte. Bei jeder Einführung wird physiologische Kochsalzlösung über die Nadel injiziert, um den perineuralen Raum zu öffnen, sodass anschließend ein perineuraler Katheter 3-5 cm hinter der Nadelspitze eingeführt werden kann. Die Nadel wird über dem Katheter entfernt und der Katheter an der Haut befestigt und mit Okklusivverbänden bedeckt. Über jeden Katheter wird ein Lokalanästhetikum (20 ml, Lidocain 2 % mit Epinephrin 2,5 µg/ml) injiziert.

Die Nervenblockaden werden 20 Minuten nach der Injektion des Lokalanästhetikums bewertet, und die Kathetereinführungen werden als erfolgreich angesehen, wenn die Probanden ein vermindertes Kältegefühl (Alkoholabstriche) in der entsprechenden Hautverteilung für jeden Zielnerv haben. Katheter können nach Ermessen des Standortleiters mit Lidocain 2 % mit Epinephrin 2,5 µg/ml erneut verbolzt werden.

Behandlungsgruppenzuordnung (Randomisierung). Die Probanden werden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt:

1. Experimentell: Bupivacain 0,3 % (oder Ropivacain 0,5 %) für insgesamt 7 Tage
2. Kontrolle: Bupivacain 0,1 % (oder Ropivacain 0,2 %) für 1 Tag, gefolgt von normaler Kochsalzlösung für 6 weitere Tage

Die Randomisierung wird nach Institution in zufällig ausgewählten Blockgrößen von 2 oder 4 stratifiziert. Prüfapotheker an jeder Institution bereiten alle Studienlösungen gemäß den Randomisierungslisten vor. Die Demaskierung erfolgt erst, wenn die statistische Analyse abgeschlossen ist (als "Triple Masking" bezeichnet).

Zusätzlich zu den perineuralen Infusionen erhalten die Probanden orale und intravenöse postoperative Analgetika nach Behandlungsstandard. Die perineuralen Infusionen werden im Operations- oder Aufwachraum eingeleitet. Die kontinuierliche Basalinfusionsrate für Katheter der unteren Extremitäten wird durch die Amputationsstelle bestimmt: unterhalb des Knies [femoral 3 ml/h; Ischias 5 ml/h] und über dem Knie [femoral 5 ml/h; Ischias 3 ml/h]. Es wird keine patientenkontrollierte Bolusdosis eingeschlossen.

Am Morgen des postoperativen Tages 1 werden die Lokalanästhetika-Reservoire durch neue Reservoire ersetzt, die Studieninfusat enthalten: zusätzliches Bupivacain 0,3 % für die experimentelle Gruppe [Alternative: Ropivacain 0,5 %]; normale Kochsalzlösung für die Kontrollgruppe. Die Probanden werden mit tragbaren Infusionspumpen nach Hause entlassen, wenn sie medizinisch bereit sind, ohne Einschränkung aufgrund der Studienteilnahme, und täglich telefoniert. Wenn es vor Ablauf von 72 Stunden zu einer vorzeitigen Dislokation kommt, kann sich der Proband dafür entscheiden, den Katheter ersetzen zu lassen, sobald dies mit den Prüfärzten vereinbart werden kann (mindestens 72 Stunden werden als erfolgreicher Behandlungsantrag angesehen).

Sieben Tage nach dem Einführen des Katheters entfernen die Probanden oder ihre Betreuer die Perineuralkatheter mit telefonischen Anweisungen eines Ermittlers.

Ergebnismessungen (Endpunkte). Der primäre Endpunkt ist die Mobilität 9 Monate nach der Operation (gemessen mit dem Locomotor Capabilities Index). Die primären Analysen werden die beiden Behandlungsgruppen vergleichen. Die Endpunkte werden zu Studienbeginn (postoperativer Tag 0) während der anfänglichen Infusion von entweder 0,3 % oder 0,1 % Bupivacain [alternativ: 0,5 % oder 0,2 % Ropivacain] (am Morgen des postoperativen Tages 1) bewertet; während der zweiten Infusion von entweder Bupivacain 0,3 % [alternativ: Ropivacain 0,5 %] oder Placebo (postoperativer Tag 2), nach Abschluss der Infusion (postoperativer Tag 8) und der Nachbeobachtungszeit (postoperative Monate 1, 3, 6 , 9 und 12).

Die Fragebögen unterscheiden zwischen mehreren Dimensionen von Gliederschmerzen:

Stumpfschmerz: schmerzhafte Empfindungen, die auf den Teil der Gliedmaßen lokalisiert sind, die noch physisch vorhanden sind. Phantomempfindungen in den Gliedmaßen: nicht schmerzhafte Empfindungen, die sich auf den verlorenen Körperteil beziehen. Phantomschmerz in den Gliedmaßen: schmerzhafte Empfindungen, die sich auf den verlorenen Körperteil beziehen

Die Krankengeschichte umfasst die Indikation zur Amputation, die Vorgeschichte des chirurgischen Gliedes (z. frühere Operationen), präoperative Schmerzen in den Gliedmaßen (z. B. am wenigsten, durchschnittlich, am schlimmsten und aktuell), Komorbiditäten, Medikamente und Amputationsgrad. Darüber hinaus wenden wir die PTBS-Checkliste (PCL-C) zu Studienbeginn an.

Hypothese 1: Die Mobilität wird innerhalb von 12 Monaten nach einer chirurgischen Amputation mit einer 7-tägigen hochkonzentrierten perioperativen CPNB im Vergleich zu gewöhnlicher und üblicher Analgesie signifikant gesteigert (gemessen mit dem Locomotor Capabilities Index-5). Die primäre Ergebnismessung der vorgeschlagenen Studie erfolgt zum 9-Monats-Zeitpunkt.

Hypothese 2: Die allgemeine körperliche und emotionale Behinderung wird innerhalb von 12 Monaten nach einer chirurgischen Amputation mit einer 7-tägigen hochkonzentrierten perioperativen CPNB im Vergleich zu einer üblichen und üblichen Analgesie signifikant geringer sein (gemessen mit dem World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0).

Hypothese 3: Die Depression wird innerhalb von 12 Monaten nach einer chirurgischen Amputation mit einer 7-tägigen hochkonzentrierten perioperativen CPNB im Vergleich zu gewöhnlicher und üblicher Analgesie (gemessen mit dem Beck-Depressionsinventar) signifikant verringert.

Hypothesen 4 & 5: Phantom- und Stumpfschmerzen werden innerhalb von 12 Monaten nach einer chirurgischen Amputation mit einer 7-tägigen hochkonzentrierten perioperativen CPNB im Vergleich zu gewöhnlicher und üblicher Analgesie signifikant verringert (gemessen mit den Fragen 1-4 des Brief Pain Inventory) . Aktueller/aktueller, schlimmster, geringster und durchschnittlicher Phantomschmerz wird anhand einer Numeric Rating Scale (NRS) bewertet, die im Brief Pain Inventory (Kurzform) enthalten ist. Dieselben Maßnahmen werden auch bei Stumpfschmerzen durchgeführt. Zusätzliche schmerzbezogene Daten. Häufigkeit und durchschnittliche Dauer von nicht schmerzhaften Phantomempfindungen, Phantomschmerzen und Stumpfschmerzen werden ebenfalls bewertet. Darüber hinaus werden andere Schmerzlokalisationen/Schweregrade mit dem NRS bewertet. Um die Angemessenheit der Maskierung zu untersuchen, werden die Probanden schließlich am Tag nach der Entfernung des Katheters nach der Art der Infusion befragt, von der sie glauben, dass sie sie erhalten haben (aktives Medikament vs. Placebo).

Hypothese 6: Der Opioidverbrauch wird innerhalb von 12 Monaten nach einer chirurgischen Amputation mit einer 7-tägigen hochkonzentrierten perioperativen CPNB im Vergleich zu gewöhnlicher und üblicher Analgesie (gemessen in oralen Morphinäquivalenten) signifikant verringert.

Die Verwendung zusätzlicher Analgetika wird zu allen Zeitpunkten aufgezeichnet.

Datensammlung. Die demografischen, chirurgischen und CPNB-Verwaltungsdaten der Probanden werden von jedem Registrierungszentrum über das Internet auf einen sicheren, passwortgeschützten, verschlüsselten zentralen Server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio) hochgeladen. Die Fragebögen für alle Fächer – unabhängig vom Einschreibungszentrum – werden telefonisch von der University of California San Diego verwaltet. Mitarbeiter, die der Behandlungsgruppenzuweisung maskiert sind, führen alle Bewertungen durch.

Statistischer Plan und Datenanalyse Primäranalysen werden in Absicht zur Behandlung modifiziert, sodass alle randomisierten Patienten, die zumindest einen Teil der Studienintervention erhalten, in die Analysen eingeschlossen werden. Alle Patienten werden in der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert wurden.

Ziel 1 – Mobilität (H1). Wir werden den Behandlungseffekt von kontinuierlichen peripheren Nervenblockaden (CPNB) im Vergleich zur Standardtherapie auf das primäre Ergebnis des Locomotor Capabilities Index (LCI) nach 9 Monaten unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit proportionalen Chancen bewerten, solange die Annahme der proportionalen Chancen gilt (d. h. , P-Wert > 0,05 bei der Bewertung proportionaler Quoten). Für den Fall, dass die Annahme der proportionalen Quoten nicht zutrifft, werden wir Gruppen vergleichen, indem wir eine Erweiterung des Wilcoxon-Rangsummentests verwenden, um eine Kovariatenanpassung zu ermöglichen. Die primäre Analyse verwendet die LCI-Gesamtpunktzahl (Bereich 0-56), während die grundlegenden und fortgeschrittenen LCI-Unterskalen – bestehend aus jeweils 7 Fragen – als sekundär betrachtet werden. Zusätzliche Sekundäranalysen werden Gruppen nach 6 und 12 Monaten mit demselben Ergebnis vergleichen. Wir verwenden keine wiederholten Messungen oder Längsschnittdatenmodelle, da wir nicht erwarten, dass der Behandlungseffekt über 6, 9 und 12 Monate konsistent ist.

Ziel 1 – Allgemeine körperliche und seelische Behinderung (H2). Wir werden die Wirkung von CPBN auf die allgemeine körperliche und emotionale Behinderung, gemessen anhand des Fragebogens World Health Organization Disability Assessment Schedule 2 (WHODAS2), zu den Zeitpunkten 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach der Randomisierung unter Verwendung eines linearen Modells mit gemischten Effekten bewerten um die Innersubjektkorrelation über die Zeit zu berücksichtigen (unter Annahme einer autoregressiven Korrelationsstruktur). Die WHODAS2-Scores zu Studienbeginn werden angepasst, um die Schätzungen des Behandlungseffekts präziser zu machen. Die WHODAS2-Gesamtpunktzahl für die 36 Items und die 6 Subskalen-Scores werden für jede Prüfung unter Verwendung des komplexen Bewertungsalgorithmus (genannt "Item-Response-Theory" (IRT)-basierte Bewertung) berechnet, der mehrere Schwierigkeitsgrade für jeden WHODAS berücksichtigt 2,0 Artikel. Die Ergebnisse werden dann zur einfacheren Interpretation in eine Skala von 0 (keine Behinderung) bis 100 (vollständige Behinderung) umgewandelt.

Ziel 1 – Depression (H3). Wir werden die Wirkung von CPBN auf Depressionen 12 Monate nach der Randomisierung bewerten, gemessen anhand des Beck Depression Inventory (BDI-II) unter Verwendung eines multiplen linearen Regressionsmodells, um die BDI-Ausgangswerte und den klinischen Standort anzupassen sowie die Behandlungsgruppe zu bewerten -by-Site-Interaktion.

Ziel 2 – Phantomschmerz (H4), Stumpfschmerz (H5), Opioidkonsum (H6). Wir werden die Wirkung von CPBN auf jeden Phantomschmerz, Stumpfschmerz und Opioidkonsum im Laufe der Zeit bewerten, indem wir lineare Modelle mit gemischten Effekten verwenden, wie oben für die Analyse des WHODAS2-Scores angegeben. In diesen Modellen werden wir die Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und Zeit über alle Zeiten (postoperative Tage 1, 2, 8, Monate 1, 3, 6, 9, 12) und auch die Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und frühen Zeiten (postoperative Tage 1 , 2, 8) versus späte Zeiten (postoperative Monate 1, 3, 6, 9, 12).

Der Opioidkonsum wird logarithmisch transformiert (oder eine andere geeignete Transformation), um eine Normalität in den beobachteten Daten vor der Modellierung zu erreichen, und wird als die zu jedem Zeitpunkt konsumierte Menge an Opioiden analysiert. In allen diesen Modellen werden wir den Baseline-Schmerzwert oder den Opioidkonsum als Kovariate anpassen, um die Genauigkeit der Schätzungen des Behandlungseffekts zu verbessern.

Zwischenanalysen. Wir werden Zwischenanalysen für Wirksamkeit und Vergeblichkeit bei jeweils 25 % der geplanten Einschreibung unter Verwendung eines sequenziellen Gruppendesigns und einer Gamma-Ausgabenfunktion für Alpha (Wirksamkeit, Parameter -4) und Beta (Vergeblichkeit, Gamma-Parameter -2) durchführen.

Überlegungen zur Stichprobengröße. Wir haben diese Studie vorangetrieben, um einen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den Gruppen beim primären Ergebnis des LCI-5 9 Monate nach der Randomisierung mit einer Aussagekraft von 90 % auf dem Signifikanzniveau von 0,05 erkennen zu können. Während der minimale klinisch wichtige Unterschied (MCID) für den LCI unbestimmt bleibt, deutet die aktuelle Literatur darauf hin, dass der MCID für ähnliche Instrumente etwa 10 % des möglichen Bereichs der Scores oder ähnlich etwa die Hälfte einer Standardabweichung des Scores beträgt (Einzelheiten zur MCID finden Sie im folgenden Absatz). Für unsere Studie treiben wir daher die Studie an, um einen Unterschied von 5,6 auf der 56-Punkte-LCI-Gesamtpunktzahl festzustellen, und wir gehen von einer SD von 11 für die Gesamtpunktzahl aus (Larsson, 2009 beobachtete eine SD von 9 und 11 für zwei verschiedene Zeitpunkte). . Mit den gegebenen Annahmen würden wir 89 Probanden pro Gruppe oder insgesamt 178 für einen t-Test mit zwei Stichproben benötigen. Während die Analyse eine logistische Regression mit proportionalen Quoten verwendet, könnte die Ergebnisvariable mit einer Spannweite von 56 Punkten nahe an der Normalverteilung liegen, und die Trennschärfe für den geplanten Test wird voraussichtlich nahe an der eines t-Tests mit zwei Stichproben liegen Daten. Unter Berücksichtigung der geplanten Zwischenanalysen bei jeweils 25 % der Gesamteinschreibung erfordert die Studie insgesamt maximal 203 Probanden. Wir gehen davon aus, dass maximal 7-8 % der Patienten für die Nachsorge verloren gehen oder nach 9 Monaten zurückgezogen werden, und wir werden insgesamt maximal 218 Patienten einschreiben, um das Ziel von N = 203 für die Analyse zu erreichen.