Mejora del funcionamiento posterior a la amputación al disminuir el dolor fantasma con bloqueos perioperatorios continuos de nervios periféricos: un estudio multicéntrico financiado por el Departamento de Defensa

Los sujetos recibirán 2 catéteres perineurales: uno femoral y uno ciático. Con un transductor de ultrasonido de matriz lineal de alta frecuencia, los nervios objetivo se identificarán en una vista transversal transversal: el nervio ciático proximal al nivel anticipado de amputación y el nervio femoral en el pliegue inguinal. Para cada inserción, se inyectará solución salina normal a través de la aguja para abrir el espacio perineural y permitir la inserción posterior de un catéter perineural de 3 a 5 cm más allá de la punta de la aguja. Se retirará la aguja sobre el catéter, y el catéter se fijará a la piel y se cubrirá con vendajes oclusivos. Se inyectará anestesia local (20 ml, lidocaína al 2 % con epinefrina 2,5 µg/ml) a través de cada catéter.

Los bloqueos nerviosos se evaluarán 20 minutos después de la inyección de anestésico local y las inserciones del catéter se considerarán exitosas cuando los sujetos tengan una sensación disminuida a la temperatura fría (toallitas con alcohol) en la distribución cutánea adecuada para cada nervio objetivo. Los catéteres se pueden volver a inyectar en bolo con lidocaína al 2 % con epinefrina a 2,5 µg/ml, a discreción del director del centro.

Asignación de grupos de tratamiento (aleatorización). Los sujetos serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos:

1. Experimental: bupivacaína al 0,3 % (o ropivacaína al 0,5 %) durante un total de 7 días
2. Control: bupivacaína al 0,1 % (o ropivacaína al 0,2 %) durante 1 día seguido de solución salina normal durante 6 días adicionales

La aleatorización se estratificará por institución en tamaños de bloque elegidos al azar de 2 o 4. Los farmacéuticos de investigación de cada institución prepararán todas las soluciones de estudio según lo determinen las listas de aleatorización. El desenmascaramiento no ocurrirá hasta que se complete el análisis estadístico (lo que se denomina "triple enmascaramiento").

Además de las infusiones perineurales, los sujetos recibirán analgésicos posoperatorios orales e intravenosos estándar. Las infusiones perineurales se iniciarán dentro de la sala de operaciones o recuperación. La tasa de infusión basal continua para los catéteres de las extremidades inferiores estará determinada por la ubicación de la amputación: debajo de la rodilla [femoral 3 ml/h; ciático 5 ml/h] y por encima de la rodilla [femoral 5 ml/h; ciático 3 mL/h]. No se incluirá ninguna dosis en bolo controlada por el paciente.

La mañana del día 1 del postoperatorio, los reservorios de anestésico local serán reemplazados por nuevos reservorios que contienen la infusión del estudio: bupivacaína adicional al 0,3 % para el grupo Experimental [alternativa: ropivacaína al 0,5 %]; solución salina normal para el grupo de control. Los sujetos serán dados de alta con bombas de infusión portátiles cuando estén médicamente preparados, sin restricciones debido a la participación en el estudio y con llamadas telefónicas diarias. Si se produce un desalojo prematuro antes de las 72 horas, el sujeto puede optar por reemplazar el catéter tan pronto como se pueda arreglar con los investigadores (un mínimo de 72 horas se considerará una aplicación de tratamiento exitosa).

Siete días después de la inserción del catéter, los sujetos o sus cuidadores retirarán los catéteres perineurales con instrucciones proporcionadas por un investigador por teléfono.

Mediciones de resultados (puntos finales). El punto final primario será la movilidad a los 9 meses después de la cirugía (medida con el índice de capacidades locomotoras). Los análisis primarios compararán los dos grupos de tratamiento. Los criterios de valoración se evaluarán al inicio (día 0 del posoperatorio), durante la infusión inicial de bupivacaína al 0,3 % o al 0,1 % [alternativa: ropivacaína al 0,5 % o al 0,2 %] (mañana del día 1 del posoperatorio); durante la segunda infusión de bupivacaína al 0,3 % [alternativa: ropivacaína al 0,5 %] o placebo (día posoperatorio 2), después de completar la infusión (día posoperatorio 8) y el período de seguimiento (meses posoperatorios 1, 3, 6 , 9 y 12).

Los cuestionarios diferenciarán entre múltiples dimensiones del dolor en las extremidades:

Dolor en el miembro residual ("muñón"): sensaciones dolorosas localizadas en la parte del miembro que todavía está físicamente presente Sensaciones en el miembro fantasma: sensaciones no dolorosas referidas a la parte del cuerpo perdida Dolor en el miembro fantasma: sensaciones dolorosas referidas a la parte del cuerpo perdida

El historial médico incluirá la indicación de amputación, historial de la extremidad quirúrgica (p. cirugías previas), niveles de dolor preoperatorio en las extremidades (p. ej., mínimo, promedio, peor y actual), comorbilidades, medicamentos y nivel de amputación. Además, aplicaremos la Lista de verificación de PTSD (PCL-C) al inicio.

Hipótesis 1: La movilidad aumentará significativamente dentro de los 12 meses posteriores a una amputación quirúrgica con un CPNB perioperatorio de alta concentración de 7 días en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con el Índice de Capacidades Locomotoras-5). La medida de resultado primaria del ensayo propuesto ocurrirá en el punto de tiempo de 9 meses.

Hipótesis 2: La discapacidad física y emocional general será significativamente menor dentro de los 12 meses posteriores a una amputación quirúrgica con un CPNB perioperatorio de alta concentración de 7 días en comparación con la analgesia habitual y habitual (según lo medido con el Programa de Evaluación de Discapacidad 2.0 de la Organización Mundial de la Salud).

Hipótesis 3: La depresión disminuirá significativamente dentro de los 12 meses posteriores a una amputación quirúrgica con una CPNB perioperatoria de alta concentración de 7 días en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con el Inventario de Depresión de Beck).

Hipótesis 4 y 5: El dolor fantasma y del muñón disminuirá significativamente dentro de los 12 meses posteriores a una amputación quirúrgica con una CPNB perioperatoria de alta concentración de 7 días en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida con las preguntas 1 a 4 del Inventario Breve del Dolor) . El dolor fantasma actual/presente, peor, menor y promedio se evaluará mediante una Escala de calificación numérica (NRS) incluida en el Inventario breve de dolor (forma abreviada). Estas mismas medidas se incluirán también para el dolor del muñón. Datos adicionales relacionados con el dolor. También se evaluará la frecuencia y la duración media de las sensaciones fantasma no dolorosas, el dolor del miembro fantasma y el dolor del muñón. Además, se evaluarán otras ubicaciones/gravedad del dolor mediante el NRS. Por último, para investigar la adecuación del enmascaramiento, se preguntará a los sujetos el día siguiente a la extracción del catéter sobre el tipo de infusión que creen que recibieron (fármaco activo frente a placebo).

Hipótesis 6: El consumo de opioides se reducirá significativamente dentro de los 12 meses posteriores a una amputación quirúrgica con una CPNB perioperatoria de alta concentración de 7 días en comparación con la analgesia habitual y habitual (medida en equivalentes de morfina oral).

El uso de analgésicos suplementarios se registrará en todos los puntos de tiempo.

Recopilación de datos. Los datos demográficos, quirúrgicos y de administración de CPNB del sujeto se cargarán desde cada centro de inscripción a través de Internet a un servidor central seguro, protegido con contraseña y encriptado (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Los cuestionarios para todas las materias, independientemente del centro de inscripción, se administrarán por teléfono desde la Universidad de California en San Diego. El personal enmascarado para la asignación del grupo de tratamiento realizará todas las evaluaciones.

Plan estadístico y análisis de datos Los análisis primarios se modificarán por intención de tratar, de modo que todos los pacientes aleatorizados que reciban al menos parte de la intervención del estudio se incluirán en los análisis. Todos los pacientes serán analizados en el grupo al que fueron aleatorizados.

Objetivo 1 - Movilidad (H1). Evaluaremos el efecto del tratamiento de los bloqueos nerviosos periféricos continuos (CPNB) versus la terapia estándar en el resultado primario del índice de capacidades locomotoras (LCI) a los 9 meses utilizando un modelo de regresión logística de probabilidades proporcionales, siempre que se mantenga la suposición de probabilidades proporcionales (es decir, , valor P > 0,05 evaluando probabilidades proporcionales). En el caso de que la suposición de probabilidades proporcionales no se cumpla, compararemos grupos utilizando una extensión de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para permitir el ajuste de covariables. El análisis principal utilizará la puntuación total de LCI (rango 0-56), mientras que las subescalas LCI básica y avanzada, compuestas de 7 preguntas cada una, se considerarán secundarias. Los análisis secundarios adicionales compararán los grupos a los 6 y 12 meses con el mismo resultado. No usamos medidas repetidas o modelos de datos longitudinales porque no esperamos que el efecto del tratamiento sea consistente a lo largo de 6, 9 y 12 meses.

Objetivo 1 - Discapacidad física y emocional general (H2). Evaluaremos el efecto de CPBN en la discapacidad física y emocional general según lo medido por el cuestionario del Programa 2 de Evaluación de Discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (WHODAS2) en los puntos de tiempo 1, 3, 6, 9 y 12 meses después de la aleatorización utilizando un modelo lineal de efectos mixtos. para dar cuenta de la correlación dentro del sujeto a lo largo del tiempo (suponiendo una estructura de correlación autorregresiva). Se ajustarán las puntuaciones de referencia de WHODAS2 para obtener precisión en las estimaciones del efecto del tratamiento. El puntaje general de WHODAS2 en los 36 ítems y los puntajes de las 6 subescalas se calculará para cada examen utilizando el algoritmo de puntaje complejo (llamado puntaje basado en la "teoría de respuesta del ítem" (IRT)) que tiene en cuenta múltiples niveles de dificultad para cada examen de WHODAS. artículo 2.0. Los puntajes luego se convertirán a una escala de 0 (sin discapacidad) a 100 (discapacidad total) para facilitar la interpretación.

Objetivo 1 - Depresión (H3). Evaluaremos el efecto de CPBN sobre la depresión a los 12 meses posteriores a la aleatorización según lo medido por el Inventario de Depresión de Beck (BDI-II) utilizando un modelo de regresión lineal múltiple para ajustar las puntuaciones BDI iniciales y el sitio clínico, así como para evaluar el grupo de tratamiento. -Interacción por sitio.

Objetivo 2 - Dolor de miembro fantasma (H4), dolor de miembro residual (H5), consumo de opioides (H6). Evaluaremos el efecto de la CPBN en el dolor del miembro fantasma, el dolor del miembro residual y el consumo de opioides a lo largo del tiempo utilizando modelos de efectos mixtos lineales como se especifica anteriormente para el análisis de la puntuación de WHODAS2. En estos modelos evaluaremos la interacción grupo-tratamiento por tiempo en todos los tiempos (días postoperatorios 1, 2, 8, meses 1, 3, 6, 9, 12) y también la interacción entre grupo de tratamiento y tiempos tempranos (días postoperatorios 1 , 2, 8) versus tiempos tardíos (meses postoperatorios 1, 3, 6, 9, 12).

El consumo de opioides se transformará logarítmicamente (u otra transformación apropiada) para lograr la normalidad en los datos observados antes del modelado y se analizará como la cantidad de opioides que se consumen en cada momento. A lo largo de estos modelos, ajustaremos la puntuación de dolor inicial o el consumo de opioides como covariable para mejorar la precisión de las estimaciones del efecto del tratamiento.

Análisis intermedios. Realizaremos análisis provisionales de eficacia y futilidad en cada 25 % de la inscripción planificada utilizando un diseño secuencial de grupo y una función de gasto gamma para alfa (eficacia, parámetro -4) y beta (futilidad, parámetro gamma -2).

Consideraciones sobre el tamaño de la muestra. Impulsamos este ensayo para poder detectar una diferencia clínicamente importante entre los grupos en el resultado primario del LCI-5 a los 9 meses posteriores a la aleatorización con una potencia del 90 % en un nivel de significación de 0,05. Si bien la diferencia clínicamente importante mínima (MCID) para el LCI sigue sin determinarse, la literatura actual sugiere que el MCID para instrumentos similares es aproximadamente el 10 % del rango posible de las puntuaciones o, de manera similar, aproximadamente la mitad de una desviación estándar de la puntuación. (consulte el siguiente párrafo para obtener detalles sobre el MCID). Para nuestro estudio, por lo tanto, potenciamos el estudio para detectar una diferencia de 5,6 en la puntuación total de LCI de 56 puntos, y asumimos una DE de 11 para la puntuación total (Larsson, 2009 observó una DE de 9 y 11 para dos puntos de tiempo diferentes) . Con los supuestos dados, necesitaríamos 89 sujetos por grupo, o un total de 178 para una prueba t de 2 muestras. Si bien el análisis utilizará una regresión logística de probabilidades proporcionales, con un rango de 56 puntos, la variable de resultado podría estar cerca de la distribución normal y se espera que el poder para la prueba planificada sea cercano al de una prueba t de 2 muestras en el mismo datos. Incorporando los análisis intermedios planificados en cada 25% de la inscripción total, el estudio requiere un total máximo de 203 sujetos. Esperando un máximo del 7-8 % de pacientes perdidos durante el seguimiento o retirados a los 9 meses, inscribiremos un total máximo de 218 pacientes para lograr el objetivo de N=203 para el análisis.