Migliorare il funzionamento post-amputazione diminuendo il dolore fantasma con blocchi nervosi periferici continui perioperatori: uno studio multicentrico finanziato dal Dipartimento della Difesa

I soggetti riceveranno 2 cateteri perineurali: uno femorale e uno sciatico. Con un trasduttore ad ultrasuoni ad array lineare ad alta frequenza, i nervi bersaglio saranno identificati in una vista in sezione trasversale trasversale: il nervo sciatico prossimale al livello previsto di amputazione e il nervo femorale alla piega inguinale. Per ogni inserimento, verrà iniettata soluzione fisiologica attraverso l'ago per aprire lo spazio perineurale consentendo il successivo inserimento di un catetere perineurale 3-5 cm oltre la punta dell'ago. L'ago verrà rimosso sopra il catetere e il catetere apposto sulla pelle e coperto con medicazioni occlusive. L'anestetico locale (20 mL, lidocaina 2% con epinefrina 2,5 µg/ml) verrà iniettato attraverso ciascun catetere.

I blocchi nervosi saranno valutati 20 minuti dopo l'iniezione di anestetico locale e gli inserimenti del catetere saranno considerati riusciti quando i soggetti hanno una ridotta sensibilità al freddo (tamponi imbevuti di alcol) nella distribuzione cutanea appropriata per ciascun nervo target. I cateteri possono essere riutilizzati in bolo con lidocaina 2% con epinefrina 2,5 µg/ml, a discrezione del Direttore del Centro.

Assegnazione del gruppo di trattamento (randomizzazione). I soggetti saranno randomizzati in uno dei due gruppi:

1. Sperimentale: bupivacaina 0,3% (o ropivacaina 0,5%) per un totale di 7 giorni
2. Controllo: bupivacaina 0,1% (o ropivacaina 0,2%) per 1 giorno seguita da soluzione fisiologica per altri 6 giorni

La randomizzazione sarà stratificata per istituto in blocchi scelti casualmente di 2 o 4. I farmacisti sperimentali di ogni istituto prepareranno tutte le soluzioni di studio come determinato dagli elenchi di randomizzazione. Lo smascheramento non avverrà fino al completamento dell'analisi statistica (chiamata "triplo mascheramento").

Oltre alle infusioni perineurali, i soggetti riceveranno analgesici postoperatori orali ed endovenosi standard. Le infusioni perineurali verranno avviate all'interno della sala operatoria o di risveglio. La velocità di infusione basale continua per i cateteri degli arti inferiori sarà determinata dalla posizione dell'amputazione: sotto il ginocchio [femorale 3 mL/h; sciatico 5 mL/h] e sopra il ginocchio [femorale 5 mL/h; sciatico 3 ml/h]. Non sarà inclusa alcuna dose in bolo controllata dal paziente.

La mattina del primo giorno postoperatorio, i serbatoi di anestetico locale saranno sostituiti con nuovi serbatoi contenenti l'infuso di studio: bupivacaina aggiuntiva 0,3% per il gruppo sperimentale [alternativa: ropivacaina 0,5%]; soluzione salina normale per il gruppo di controllo. I soggetti verranno dimessi a casa con pompe per infusione portatili quando saranno pronti dal punto di vista medico, senza restrizioni dovute alla partecipazione allo studio e telefonati quotidianamente. Se si verifica uno spostamento prematuro prima delle 72 ore, il soggetto può scegliere di far sostituire il catetere non appena possibile concordato con gli investigatori (un minimo di 72 ore sarà considerato una domanda di trattamento riuscita).

Sette giorni dopo l'inserimento del catetere, i soggetti oi loro custodi rimuoveranno i cateteri perineurali con le istruzioni fornite da un investigatore via telefono.

Misurazioni dei risultati (punti finali). L'endpoint primario sarà la mobilità a 9 mesi dall'intervento (misurata con l'indice delle capacità locomotorie). Le analisi primarie confronteranno i due gruppi di trattamento. Gli endpoint saranno valutati al basale (giorno postoperatorio 0), durante l'infusione iniziale di bupivacaina 0,3% o 0,1% [alternativa: ropivacaina 0,5% o 0,2%] (mattina del giorno postoperatorio 1); durante la seconda infusione di bupivacaina 0,3% [alternativa: ropivacaina 0,5%] o placebo (giorno 2 postoperatorio), dopo il completamento dell'infusione (giorno 8 postoperatorio) e il periodo di follow-up (mesi 1, 3, 6 postoperatori , 9 e 12).

I questionari distingueranno tra molteplici dimensioni del dolore agli arti:

Dolore dell'arto residuo ("moncone"): sensazioni dolorose localizzate alla porzione di arto ancora fisicamente presente Sensazioni dell'arto fantasma: sensazioni non dolorose riferite alla parte del corpo perduta Dolore dell'arto fantasma: sensazioni dolorose riferite alla parte del corpo perduta

L'anamnesi includerà l'indicazione per l'amputazione, la storia dell'arto chirurgico (ad es. precedenti interventi chirurgici), livelli di dolore agli arti preoperatori (ad esempio, minimo, medio, peggiore e attuale), comorbidità, farmaci e livello di amputazione. Inoltre, applicheremo la lista di controllo PTSD (PCL-C) al basale.

Ipotesi 1: la mobilità sarà significativamente aumentata entro i 12 mesi successivi a un'amputazione chirurgica con un CPNB perioperatorio ad alta concentrazione di 7 giorni rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata con l'indice delle capacità locomotorie-5). La misura dell'esito primario dello studio proposto si verificherà al punto temporale di 9 mesi.

Ipotesi 2: la disabilità fisica ed emotiva generale sarà significativamente inferiore entro i 12 mesi successivi a un'amputazione chirurgica con un CPNB perioperatorio ad alta concentrazione di 7 giorni rispetto all'analgesia abituale e consueta (come misurato con il programma di valutazione della disabilità dell'Organizzazione mondiale della sanità 2.0).

Ipotesi 3: la depressione sarà significativamente ridotta entro i 12 mesi successivi a un'amputazione chirurgica con un CPNB perioperatorio ad alta concentrazione di 7 giorni rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata con il Beck Depression Inventory).

Ipotesi 4 e 5: il dolore fantasma e dell'arto residuo sarà significativamente ridotto entro i 12 mesi successivi a un'amputazione chirurgica con un CPNB perioperatorio ad alta concentrazione di 7 giorni rispetto all'analgesia abituale e consueta (come misurato con le domande 1-4 del Brief Pain Inventory) . Il dolore fantasma attuale/presente, peggiore, minimo e medio sarà valutato utilizzando una scala di valutazione numerica (NRS) inclusa nel Brief Pain Inventory (forma breve). Queste stesse misure saranno incluse anche per il dolore dell'arto residuo. Ulteriori dati relativi al dolore. Verranno inoltre valutate la frequenza e la durata media delle sensazioni fantasma non dolorose, del dolore dell'arto fantasma e del dolore dell'arto residuo. Inoltre, verranno valutate altre posizioni/gravità del dolore utilizzando l'NRS. Infine, per indagare sull'adeguatezza del mascheramento, i soggetti verranno interrogati il ​​giorno successivo alla rimozione del catetere sul tipo di infusione che ritengono di aver ricevuto (farmaco attivo vs. placebo).

Ipotesi 6: il consumo di oppioidi sarà significativamente ridotto entro i 12 mesi successivi a un'amputazione chirurgica con un CPNB perioperatorio ad alta concentrazione di 7 giorni rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata in equivalenti di morfina orale).

L'uso supplementare di analgesici verrà registrato in tutti i momenti.

Raccolta dati. I dati demografici, chirurgici e amministrativi del CPNB del soggetto verranno caricati da ciascun centro di registrazione tramite Internet su un server centrale sicuro, protetto da password e crittografato (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). I questionari per tutti i soggetti, indipendentemente dal centro di iscrizione, saranno somministrati telefonicamente dall'Università della California di San Diego. Il personale mascherato per l'assegnazione del gruppo di trattamento eseguirà tutte le valutazioni.

Piano statistico e analisi dei dati Le analisi primarie saranno modificate intent-to-treat, in modo tale che tutti i pazienti randomizzati che ricevono almeno una parte dell'intervento dello studio saranno inclusi nelle analisi. Tutti i pazienti saranno analizzati nel gruppo a cui sono stati randomizzati.

Obiettivo 1 - Mobilità (H1). Valuteremo l'effetto del trattamento dei blocchi continui dei nervi periferici (CPNB) rispetto alla terapia standard sull'esito primario dell'Indice delle capacità locomotorie (LCI) a 9 mesi utilizzando un modello di regressione logistica delle probabilità proporzionali, purché valga l'ipotesi delle probabilità proporzionali (ad es. , P-value > 0,05 valutando gli odd proporzionali). Nel caso in cui l'ipotesi delle probabilità proporzionali non sia valida, confronteremo i gruppi utilizzando un'estensione del test della somma dei ranghi di Wilcoxon per consentire l'aggiustamento delle covariate. L'analisi primaria utilizzerà il punteggio LCI totale (intervallo 0-56), mentre le sottoscale LCI di base e avanzate, composte da 7 domande ciascuna, saranno considerate secondarie. Ulteriori analisi secondarie confronteranno i gruppi a ciascuno di 6 e 12 mesi sullo stesso risultato. Non utilizziamo misure ripetute o modelli di dati longitudinali perché non ci aspettiamo che l'effetto del trattamento sia coerente tra 6, 9 e 12 mesi.

Obiettivo 1 - Disabilità fisica ed emotiva generale (H2). Valuteremo l'effetto del CPBN sulla disabilità fisica ed emotiva generale misurata dal questionario WHODAS2 (World Health Organization Disability Assessment Schedule 2) attraverso i punti temporali 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo la randomizzazione utilizzando un modello di effetti misti lineare per tenere conto della correlazione all'interno del soggetto nel tempo (assumendo una struttura di correlazione auto-regressiva). I punteggi WHODAS2 al basale saranno aggiustati per ottenere precisione nelle stime dell'effetto del trattamento. Il punteggio complessivo WHODAS2 dei 36 item e dei 6 punteggi delle sottoscale sarà calcolato per ciascun esame utilizzando il complesso algoritmo di punteggio (chiamato punteggio basato sulla "teoria della risposta agli elementi" (IRT)) che tiene conto di più livelli di difficoltà per ciascun WHODAS 2.0 articolo. I punteggi verranno quindi convertiti in una scala da 0 (nessuna disabilità) a 100 (completa disabilità) per facilitare l'interpretazione.

Obiettivo 1 - Depressione (H3). Valuteremo l'effetto del CPBN sulla depressione a 12 mesi dopo la randomizzazione come misurato dal Beck Depression Inventory (BDI-II) utilizzando un modello di regressione lineare multipla per aggiustare i punteggi BDI al basale e il sito clinico, nonché per valutare il gruppo di trattamento interazione per sito.

Obiettivo 2 - Dolore dell'arto fantasma (H4), Dolore dell'arto residuo (H5), Consumo di oppiacei (H6). Valuteremo l'effetto del CPBN su ciascun dolore dell'arto fantasma, dolore dell'arto residuo e consumo di oppioidi nel tempo utilizzando modelli lineari di effetti misti come specificato sopra per l'analisi del punteggio WHODAS2. In questi modelli valuteremo l'interazione del gruppo di trattamento in base al tempo in tutti i tempi (giorni postoperatori 1, 2, 8, mesi 1, 3, 6, 9, 12) e anche l'interazione tra il gruppo di trattamento e i primi tempi (giorni postoperatori 1 , 2, 8) rispetto ai tempi tardivi (mesi postoperatori 1, 3, 6, 9, 12).

Il consumo di oppioidi sarà trasformato in log (o altra trasformazione appropriata) per raggiungere la normalità nei dati osservati prima della modellazione e sarà analizzato come la quantità di oppioidi consumati in ogni momento. In tutti questi modelli adegueremo il punteggio del dolore al basale o il consumo di oppioidi come covariata per migliorare la precisione delle stime dell'effetto del trattamento.

Analisi intermedie. Condurremo analisi intermedie per l'efficacia e l'inutilità ad ogni 25% dell'iscrizione pianificata utilizzando un disegno sequenziale di gruppo e una funzione di spesa gamma per alfa (efficacia, parametro -4) e beta (futilità, parametro gamma -2).

Considerazioni sulla dimensione del campione. Abbiamo potenziato questo studio per essere in grado di rilevare una differenza clinicamente importante tra i gruppi sull'esito primario dell'LCI-5 a 9 mesi dopo la randomizzazione con una potenza del 90% al livello di significatività di 0,05. Mentre la differenza minima clinicamente importante (MCID) per l'LCI rimane indeterminata, la letteratura attuale suggerisce che l'MCID per strumenti simili è circa il 10% del possibile intervallo dei punteggi, oppure, analogamente, circa la metà di una deviazione standard del punteggio (si veda il paragrafo successivo per i dettagli sul MCID). Per il nostro studio, pertanto, impostiamo lo studio per rilevare una differenza di 5,6 sul punteggio totale LCI a 56 punti e assumiamo una SD di 11 per il punteggio totale (Larsson, 2009 ha osservato DS di 9 e 11 per due diversi punti temporali) . Con le ipotesi fornite, avremmo bisogno di 89 soggetti per gruppo, o un totale di 178 per un t-test a 2 campioni. Mentre l'analisi utilizzerà una regressione logistica delle probabilità proporzionali, con un intervallo di 56 punti la variabile di risultato potrebbe essere vicina alla distribuzione normale e la potenza per il test pianificato dovrebbe essere vicina a quella di un t-test a 2 campioni sullo stesso dati. Incorporando le analisi intermedie pianificate per ogni 25% dell'arruolamento totale, lo studio richiede un totale massimo di 203 soggetti. Prevedendo un massimo del 7-8% di pazienti persi al follow-up o ritirati entro 9 mesi, arruoleremo un totale massimo di 218 pazienti per raggiungere l'obiettivo di N=203 per l'analisi.