Verbetering van het functioneren na amputatie door fantoompijn te verminderen met perioperatieve continue perifere zenuwblokkades: een door het ministerie van Defensie gefinancierde multicenterstudie

Onderwerpen krijgen 2 perineurale katheters: een femorale en ischias. Met een hoogfrequente lineaire array ultrasone transducer worden de doelzenuwen geïdentificeerd in een dwarsdoorsnede: de heupzenuw proximaal van het verwachte amputatieniveau en de femorale zenuw bij de liesplooi. Voor elke insertie wordt normale zoutoplossing via de naald geïnjecteerd om de perineurale ruimte te openen, waardoor vervolgens een perineurale katheter 3-5 cm voorbij de naaldpunt kan worden ingebracht. De naald wordt over de katheter verwijderd en de katheter wordt op de huid bevestigd en bedekt met occlusieve verbanden. Lokale verdoving (20 ml, lidocaïne 2% met epinefrine 2,5 µg/ml) wordt via elke katheter geïnjecteerd.

De zenuwblokkades worden 20 minuten na de lokale anesthesie-injectie geëvalueerd en de katheterinserties worden als succesvol beschouwd wanneer proefpersonen een verminderd gevoel hebben voor koude temperatuur (alcoholdoekjes) in de juiste cutane distributie voor elke doelzenuw. Katheters kunnen opnieuw worden bolusd met lidocaïne 2% met epinefrine 2,5 µg/ml, naar goeddunken van de locatiedirecteur.

Behandelgroeptoewijzing (randomisatie). Onderwerpen worden gerandomiseerd in een van de volgende twee groepen:

1. Experimenteel: bupivacaïne 0,3% (of ropivacaïne 0,5%) gedurende in totaal 7 dagen
2. Controle: bupivacaïne 0,1% (of ropivacaïne 0,2%) gedurende 1 dag gevolgd door normale zoutoplossing gedurende 6 extra dagen

Randomisatie zal worden gestratificeerd per instelling in willekeurig gekozen blokgroottes van 2 of 4. Onderzoekende apothekers in elke instelling zullen alle onderzoeksoplossingen voorbereiden zoals bepaald door de randomisatielijsten. Ontmaskering vindt pas plaats nadat de statistische analyse is voltooid (dit wordt "drievoudige maskering" genoemd).

Naast de perineurale infusies zullen proefpersonen orale en intraveneuze postoperatieve analgetica volgens de standaardbehandeling krijgen. De perineurale infusies worden gestart in de operatiekamer of verkoeverkamer. De continue basale infusiesnelheid voor katheters voor de onderste ledematen wordt bepaald door de amputatielocatie: onder de knie [femoraal 3 ml/u; ischias 5 ml/u] en boven de knie [femoraal 5 ml/u; ischias 3 ml/u]. Er wordt geen patiëntgecontroleerde bolusdosis opgenomen.

De ochtend van postoperatieve dag 1 zullen de lokale anesthesiereservoirs worden vervangen door nieuwe reservoirs met onderzoeksinfuus: extra bupivacaïne 0,3% voor de experimentele groep [alternatief: ropivacaïne 0,5%]; normale zoutoplossing voor de controlegroep. Proefpersonen zullen naar huis worden ontslagen met draagbare infuuspompen wanneer ze medisch gereed zijn, zonder beperking vanwege deelname aan het onderzoek en dagelijks worden gebeld. Als de katheter voortijdig losraakt vóór 72 uur, kan de patiënt ervoor kiezen om de katheter zo snel mogelijk te laten vervangen met de onderzoekers (een minimum van 72 uur wordt beschouwd als een succesvolle behandelingsaanvraag).

Zeven dagen na het inbrengen van de katheter zullen proefpersonen of hun verzorgers de perineurale katheters verwijderen met instructies van een onderzoeker via de telefoon.

Uitkomstmetingen (eindpunten). Het primaire eindpunt is mobiliteit 9 maanden na de operatie (gemeten met de Locomotor Capabilities Index). De primaire analyses zullen de twee behandelingsgroepen vergelijken. De eindpunten worden beoordeeld bij baseline (postoperatieve dag 0), tijdens de initiële infusie van bupivacaïne 0,3% of 0,1% [alternatief: ropivacaïne 0,5% of 0,2%] (ochtend van postoperatieve dag 1); tijdens de tweede infusie van bupivacaïne 0,3% [alternatief: ropivacaïne 0,5%] of placebo (postoperatieve dag 2), na voltooiing van de infusie (postoperatieve dag 8) en de follow-upperiode (postoperatieve maanden 1, 3, 6 , 9 en 12).

De vragenlijsten maken onderscheid tussen meerdere dimensies van pijn in ledematen:

Restledemaat ("stomp") pijn: pijnlijke gewaarwordingen gelokaliseerd in het deel van de ledemaat dat nog fysiek aanwezig is Fantoomledemaatsensaties: niet-pijnlijke gewaarwordingen die verwijzen naar het verloren lichaamsdeel Fantoomledemaatpijn: pijnlijke gewaarwordingen die verwijzen naar het verloren lichaamsdeel

De medische voorgeschiedenis omvat de indicatie voor amputatie, de voorgeschiedenis van de operatieve ledemaat (bijv. eerdere operaties), preoperatieve pijnniveaus in ledematen (bijv. minst, gemiddeld, ergst en actueel), comorbiditeit, medicatie en amputatieniveau. Daarnaast passen we bij baseline de PTSS Checklist (PCL-C) toe.

Hypothese 1: De mobiliteit zal aanzienlijk toenemen binnen de 12 maanden na een chirurgische amputatie met een 7-daagse hoge concentratie peri-operatieve CPNB in ​​vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (zoals gemeten met de Locomotor Capabilities Index-5). De primaire uitkomstmaat van het voorgestelde onderzoek zal plaatsvinden op het tijdstip van 9 maanden.

Hypothese 2: De algemene fysieke en emotionele invaliditeit zal significant lager zijn binnen de 12 maanden na een chirurgische amputatie met een 7-daagse hoge concentratie peri-operatieve CPNB in ​​vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (zoals gemeten met het Disability Assessment Schedule 2.0 van de Wereldgezondheidsorganisatie).

Hypothese 3: Depressie zal significant afnemen binnen de 12 maanden na een chirurgische amputatie met een 7-daagse hoge concentratie peri-operatieve CPNB in ​​vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (zoals gemeten met de Beck Depression Inventory).

Hypotheses 4 & 5: Fantoompijn en restledemaatpijn zullen significant afnemen binnen de 12 maanden na een chirurgische amputatie met een 7-daagse hoge concentratie perioperatieve CPNB in ​​vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (zoals gemeten met Brief Pain Inventory vragen 1-4) . Huidige/huidige, ergste, minste en gemiddelde fantoompijn wordt beoordeeld met behulp van een numerieke beoordelingsschaal (NRS) die is opgenomen in de Brief Pain Inventory (korte vorm). Dezelfde maatregelen zullen ook worden opgenomen voor pijn in de stomp. Aanvullende pijngerelateerde gegevens. Frequentie en gemiddelde duur van niet-pijnlijke fantoomsensaties, fantoompijn en restledemaatpijn zullen ook worden beoordeeld. Daarnaast zullen andere pijnlocaties/ernst worden geëvalueerd met behulp van de NRS. Ten slotte zullen proefpersonen, om de geschiktheid van maskering te onderzoeken, de dag na het verwijderen van de katheter worden ondervraagd over het type infusie dat ze denken te hebben ontvangen (actief medicijn versus placebo).

Hypothese 6: Het gebruik van opioïden zal significant worden verminderd binnen de 12 maanden na een chirurgische amputatie met een 7-daagse hoge concentratie perioperatieve CPNB in ​​vergelijking met gebruikelijke en gebruikelijke analgesie (gemeten in orale morfine-equivalenten).

Het gebruik van aanvullende analgetica wordt op alle tijdstippen geregistreerd.

Gegevensverzameling. Demografische, chirurgische en CPNB-administratiegegevens van de proefpersoon worden vanuit elk inschrijvingscentrum via internet geüpload naar een beveiligde, met een wachtwoord beveiligde, gecodeerde centrale server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). De vragenlijsten voor alle onderwerpen, ongeacht het inschrijvingscentrum, worden telefonisch afgenomen door de Universiteit van Californië in San Diego. Medewerkers die zijn gemaskeerd voor de toewijzing van de behandelgroep, voeren alle beoordelingen uit.

Statistisch plan en gegevensanalyse Primaire analyses zullen 'intent-to-treat' worden gewijzigd, zodat alle gerandomiseerde patiënten die ten minste een deel van de onderzoeksinterventie krijgen, in de analyses worden opgenomen. Alle patiënten worden geanalyseerd in de groep waarin ze zijn gerandomiseerd.

Doel 1 - Mobiliteit (H1). We zullen het behandelingseffect van continue perifere zenuwblokkades (CPNB) versus standaardtherapie op de primaire uitkomst van de Locomotor Capabilities Index (LCI) na 9 maanden beoordelen met behulp van een proportioneel logistisch regressiemodel, zolang de aanname van proportionele odds geldig is (d.w.z. , P-waarde > 0,05 beoordeling van proportionele odds). In het geval dat de aanname van proportionele odds niet klopt, zullen we groepen vergelijken met behulp van een uitbreiding van de Wilcoxon-rank-sum-test om covariabele aanpassing mogelijk te maken. De primaire analyse gebruikt de totale LCI-score (bereik 0-56), terwijl de basis- en geavanceerde LCI-subschalen, bestaande uit elk 7 vragen, als secundair worden beschouwd. Aanvullende secundaire analyses zullen groepen op elk van 6 en 12 maanden vergelijken op hetzelfde resultaat. We gebruiken geen herhaalde metingen of longitudinale gegevensmodellen omdat we niet verwachten dat het behandelingseffect consistent zal zijn over 6, 9 en 12 maanden.

Doel 1 - Algemene lichamelijke en emotionele handicap (H2). We zullen het effect van CPBN op de algemene fysieke en emotionele handicap beoordelen, zoals gemeten door de World Health Organization Disability Assessment Schedule 2 (WHODAS2) vragenlijst over tijdpunten 1, 3, 6, 9 en 12 maanden na randomisatie met behulp van een lineair mixed effects model om rekening te houden met de correlatie binnen het onderwerp in de loop van de tijd (uitgaande van een autoregressieve correlatiestructuur). Baseline WHODAS2-scores zullen worden aangepast om de schattingen van het behandelingseffect nauwkeuriger te maken. De WHODAS2-totaalscore voor de 36 items en de 6 subschaalscores worden voor elk examen berekend met behulp van het complexe scorealgoritme ("item-response-theory" (IRT) gebaseerde score genoemd) dat rekening houdt met meerdere moeilijkheidsgraden voor elke WHODAS 2.0 stuk. Scores worden vervolgens omgezet naar een schaal van 0 (geen handicap) tot 100 (volledige handicap) voor gemakkelijke interpretatie.

Doel 1 - Depressie (H3). We zullen het effect van CPBN op depressie beoordelen 12 maanden na randomisatie zoals gemeten door de Beck Depression Inventory (BDI-II) met behulp van een meervoudig lineair regressiemodel om aan te passen voor baseline BDI-scores en klinische locatie, evenals om de behandelingsgroep te beoordelen -per-site interactie.

Doel 2 - Fantoompijn in ledematen (H4), Restledemaatpijn (H5), opioïdengebruik (H6). We zullen het effect van CPBN op fantoompijn, restledemaatpijn en opioïdenconsumptie in de loop van de tijd beoordelen met behulp van lineaire mixed effects-modellen zoals hierboven gespecificeerd voor analyse van de WHODAS2-score. In deze modellen zullen we de behandelingsgroep beoordelen op tijdsinteractie over alle tijden (postoperatieve dagen 1, 2, 8, maanden 1, 3, 6, 9, 12) en ook de interactie tussen behandelingsgroep en vroege tijden (postoperatieve dagen 1 , 2, 8) versus late tijden (postoperatieve maanden 1, 3, 6, 9, 12).

Opioïdenconsumptie wordt log-getransformeerd (of een andere geschikte transformatie) om normaliteit in de waargenomen gegevens te bereiken vóór modellering en zal worden geanalyseerd als de hoeveelheid opioïden die op elk tijdstip wordt geconsumeerd. In al deze modellen zullen we corrigeren voor de baseline pijnscore of opioïdenconsumptie als een covariabele om de precisie van de schattingen van het behandelingseffect te verbeteren.

Tussentijdse analyses. We zullen tussentijdse analyses uitvoeren voor werkzaamheid en futiliteit bij elke 25% van de geplande inschrijving met behulp van een groepssequentieel ontwerp en gammabestedingsfunctie voor alfa (werkzaamheid, parameter -4) en bèta (futiliteit, gammaparameter -2).

Overwegingen voor de grootte van de steekproef. We hebben deze studie mogelijk gemaakt om een ​​klinisch belangrijk verschil tussen groepen te kunnen detecteren op de primaire uitkomst van de LCI-5 9 maanden na randomisatie met 90% power op het significantieniveau van 0,05. Hoewel het minimale klinisch belangrijke verschil (MCID) voor de LCI onbepaald blijft, suggereert de huidige literatuur dat de MCID voor vergelijkbare instrumenten ongeveer 10% van het mogelijke bereik van de scores is, of anders, vergelijkbaar, ongeveer de helft van een standaarddeviatie van de score (zie de volgende alinea voor meer informatie over de MCID). Voor ons onderzoek stellen we daarom het onderzoek in staat om een ​​verschil van 5,6 op de 56-punts LCI-totaalscore te detecteren, en gaan we uit van een SD van 11 voor de totale score (Larsson, 2009 observeerde een SD van 9 en 11 voor twee verschillende tijdstippen) . Met de gegeven aannames zouden we 89 proefpersonen per groep nodig hebben, of in totaal 178 voor een 2-sample t-test. Hoewel de analyse een proportionele odds logistische regressie zal gebruiken, kan de uitkomstvariabele met een bereik van 56 punten bijna normaal verdeeld zijn en wordt verwacht dat de power voor de geplande test dicht bij die van een 2-sample t-test op dezelfde gegevens. Met de geplande tussentijdse analyses op elke 25% van de totale inschrijving, vereist het onderzoek in totaal maximaal 203 proefpersonen. We verwachten dat maximaal 7-8% van de patiënten uitvalt voor follow-up of worden teruggetrokken na 9 maanden. We zullen in totaal maximaal 218 patiënten inschrijven om het doel van N=203 voor analyse te bereiken.