Zlepšení postamputačního fungování snížením fantomové bolesti s perioperačními kontinuálními periferními nervovými bloky: multicentrická studie financovaná ministerstvem obrany

Subjekty obdrží 2 perineurální katétry: femorální a ischiatický. Pomocí vysokofrekvenčního lineárního ultrazvukového snímače budou cílové nervy identifikovány v příčném řezu: sedací nerv proximálně k očekávané úrovni amputace a femorální nerv v tříselné rýze. Při každém zavedení bude jehlou injikován normální fyziologický roztok, aby se otevřel perineurální prostor a umožnilo se následné zavedení perineurálního katétru 3-5 cm za hrot jehly. Jehla se odstraní přes katétr a katétr se připevní na kůži a překryje okluzivním obvazem. Lokální anestetikum (20 ml, lidokain 2% s epinefrinem 2,5 µg/ml) bude injikováno každým katétrem.

Nervové bloky budou hodnoceny 20 minut po injekci lokálního anestetika a zavedení katétru bude považováno za úspěšné, když subjekty mají sníženou citlivost na nízkou teplotu (alkoholové výtěry) ve vhodné kožní distribuci pro každý cílový nerv. Katetry mohou být znovu nasazeny lidokainem 2% s adrenalinem 2,5 µg/ml, podle uvážení ředitele pracoviště.

Přiřazení do léčebné skupiny (randomizace). Subjekty budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou skupin:

1. Experimentální: bupivakain 0,3 % (nebo ropivakain 0,5 %) po dobu celkem 7 dnů
2. Kontrola: bupivakain 0,1 % (nebo ropivakain 0,2 %) po dobu 1 dne následovaný normálním fyziologickým roztokem po dobu dalších 6 dnů

Randomizace bude stratifikována podle instituce v náhodně vybraných velikostech bloků 2 nebo 4. Výzkumní lékárníci v každé instituci připraví všechna řešení studie, jak je stanoveno v randomizačních seznamech. K odmaskování nedojde, dokud nebude dokončena statistická analýza (tzv. „trojité maskování“).

Kromě perineurálních infuzí budou subjekty dostávat standardní orální a intravenózní pooperační analgetika. Perineurální infuze budou zahájeny na operačním nebo zotavovacím sále. Kontinuální bazální rychlost infuze pro katétry dolních končetin bude určena podle místa amputace: pod kolenem [femorální 3 ml/h; sedací 5 ml/h] a nad kolenem [femorální 5 ml/h; ischiatický 3 ml/h]. Nebude zahrnuta žádná bolusová dávka kontrolovaná pacientem.

Ráno v pooperační den 1 budou zásobníky lokálního anestetika nahrazeny novými zásobníky obsahujícími studijní infusát: další bupivakain 0,3 % pro experimentální skupinu [alternativa: ropivakain 0,5 %]; normální fyziologický roztok pro kontrolní skupinu. Subjekty budou propuštěny domů přenosnými infuzními pumpami, jakmile budou lékařsky připraveny, bez omezení z důvodu účasti ve studii a budou denně telefonovány. Pokud dojde k předčasnému uvolnění před 72 hodinami, může se subjekt rozhodnout pro výměnu katétru, jakmile to bude možné domluvit s vyšetřovateli (minimálně 72 hodin bude považováno za úspěšnou léčbu).

Sedm dní po zavedení katétru subjekty nebo jejich ošetřovatelé vyjmou perineurální katétry podle pokynů, které jim dá zkoušející telefonicky.

Měření výsledků (koncové body). Primárním koncovým bodem bude mobilita 9 měsíců po operaci (měřeno pomocí indexu lokomotorických schopností). Primární analýzy budou porovnávat dvě léčebné skupiny. Koncové body budou vyhodnoceny na začátku (pooperační den 0), během úvodní infuze buď bupivakainu 0,3 % nebo 0,1 % [alternativa: ropivakain 0,5 % nebo 0,2 %] (ráno 1. pooperačního dne); během druhé infuze buď bupivakainu 0,3 % [alternativa: ropivakain 0,5 %] nebo placeba (pooperační den 2), po dokončení infuze (pooperační den 8) a období sledování (pooperační měsíce 1, 3, 6 , 9 a 12).

Dotazníky budou rozlišovat mezi více dimenzemi bolesti končetin:

Zbytková bolest končetiny ("pahýlu"): bolestivé pocity lokalizované v té části končetiny, která je stále fyzicky přítomná Fantomové pocity končetiny: nebolestivé pocity týkající se ztracené části těla Fantomové bolesti končetin: bolestivé pocity vztahující se ke ztracené části těla

Lékařská anamnéza bude zahrnovat indikaci k amputaci, anamnézu chirurgické končetiny (např. předchozí operace), úrovně předoperační bolesti končetin (např. nejmenší, průměrná, nejhorší a aktuální), komorbidity, léky a úroveň amputace. Kromě toho použijeme kontrolní seznam PTSD (PCL-C) ve výchozím stavu.

Hypotéza 1: Mobilita se významně zvýší během 12 měsíců po chirurgické amputaci se 7denní vysoce koncentrovanou perioperační CPNB ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí indexu lokomotorických schopností-5). Primární výsledné měření navrhované studie nastane v časovém bodě 9 měsíců.

Hypotéza 2: Celkové fyzické a emoční postižení bude významně nižší během 12 měsíců po chirurgické amputaci se 7denní vysoce koncentrovanou perioperační CPNB ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno podle Světové zdravotnické organizace Disability Assessment Schedule 2.0).

Hypotéza 3: Deprese se významně sníží během 12 měsíců po chirurgické amputaci se 7denní vysoce koncentrovanou perioperační CPNB ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí Beck Depression Inventory).

Hypotézy 4 a 5: Fantomová a reziduální bolest končetin bude významně snížena během 12 měsíců po chirurgické amputaci se 7denní vysoce koncentrovanou perioperační CPNB ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (jak bylo měřeno pomocí otázek 1-4 v seznamu stručné bolesti). . Aktuální/současná, nejhorší, nejmenší a průměrná fantomová bolest bude hodnocena pomocí číselné hodnotící škály (NRS) zahrnuté v přehledu stručné formy bolesti. Stejná opatření budou zahrnuta i pro zbytkovou bolest končetiny. Další údaje týkající se bolesti. Bude také hodnocena frekvence a průměrná doba trvání nebolestivých fantomových pocitů, fantomové bolesti končetin a reziduální bolesti končetin. Kromě toho budou pomocí NRS hodnoceny další lokalizace/závažnost bolesti. Konečně, za účelem prozkoumání adekvátnosti maskování budou subjekty den po odstranění katetru dotázány na typ infuze, o kterém se domnívají, že dostaly (aktivní lék vs. placebo).

Hypotéza 6: Spotřeba opioidů bude významně snížena během 12 měsíců po chirurgické amputaci se 7denní vysoce koncentrovanou perioperační CPNB ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno v ekvivalentech perorálního morfinu).

Dodatečné použití analgetik bude zaznamenáno ve všech časových bodech.

Sběr dat. Demografické, chirurgické a administrativní údaje o subjektu budou nahrány z každého registračního centra přes internet na bezpečný, heslem chráněný, šifrovaný centrální server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Dotazníky pro všechny subjekty – bez ohledu na zapsané centrum – budou zadávány telefonicky z Kalifornské univerzity v San Diegu. Zaměstnanci maskovaní do přidělení léčebné skupiny provedou všechna hodnocení.

Statistický plán a analýza dat Primární analýzy budou upraveny podle záměru léčby, takže do analýz budou zahrnuti všichni randomizovaní pacienti, kteří dostanou alespoň část studijní intervence. Všichni pacienti budou analyzováni ve skupině, do které byli randomizováni.

Cíl 1 – Mobilita (H1). Budeme hodnotit léčebný účinek kontinuálních periferních nervových bloků (CPNB) oproti standardní terapii na primární výsledek indexu lokomotorických schopností (LCI) po 9 měsících pomocí modelu proporcionální pravděpodobnosti logistické regrese, pokud platí předpoklad proporcionální pravděpodobnosti (tj. , P-hodnota > 0,05 při posuzování poměrných šancí). V případě, že předpoklad proporcionálních šancí neplatí, porovnáme skupiny pomocí rozšíření Wilcoxonova testu pořadí-součtu, abychom umožnili úpravu kovariací. Primární analýza bude používat celkové skóre LCI (rozsah 0-56), zatímco základní a pokročilá subškála LCI – každá se skládá ze 7 otázek – budou považovány za sekundární. Další sekundární analýzy budou porovnávat skupiny po 6 a 12 měsících se stejným výsledkem. Nepoužíváme opakovaná měření ani longitudinální datové modely, protože neočekáváme, že účinek léčby bude konzistentní v průběhu 6, 9 a 12 měsíců.

Cíl 1 - Obecné tělesné a emoční postižení (H2). Budeme hodnotit účinek CPBN na obecné fyzické a emoční postižení, jak bylo měřeno dotazníkem Světové zdravotnické organizace Disability Assessment Schedule 2 (WHODAS2) v časových bodech 1, 3, 6, 9 a 12 měsíců po randomizaci pomocí lineárního modelu smíšených účinků zohlednit vnitrosubjektovou korelaci v průběhu času (za předpokladu autoregresivní korelační struktury). Výchozí skóre WHODAS2 bude upraveno, aby se dosáhlo přesnosti odhadů účinku léčby. Celkové skóre WHODAS2 ve 36 položkách a 6 skóre subškály bude vypočítáno pro každou zkoušku pomocí komplexního skórovacího algoritmu (tzv. bodování založené na „teorii odezvy na položku“ (IRT), který bere v úvahu více úrovní obtížnosti pro každou zkoušku WHODAS). 2.0 položka. Skóre bude poté převedeno na stupnici od 0 (žádné postižení) do 100 (plné postižení), aby se usnadnila interpretace.

Cíl 1 – Deprese (H3). Budeme hodnotit účinek CPBN na depresi 12 měsíců po randomizaci, jak bylo měřeno Beck Depression Inventory (BDI-II) s použitím modelu vícenásobné lineární regrese k úpravě na výchozí skóre BDI a klinického místa, stejně jako k posouzení léčené skupiny interakce podle webu.

Cíl 2 – Fantomová bolest končetin (H4), Zbytková bolest končetin (H5), spotřeba opioidů (H6). Budeme hodnotit účinek CPBN na každou fantomovou bolest končetin, zbytkovou bolest končetin a spotřebu opioidů v průběhu času pomocí modelů lineárních smíšených účinků, jak je uvedeno výše pro analýzu skóre WHODAS2. V těchto modelech budeme posuzovat interakci mezi léčebnou skupinou podle času ve všech časech (pooperační dny 1, 2, 8, měsíce 1, 3, 6, 9, 12) a také interakci mezi léčebnou skupinou a časnými časy (pooperační dny 1 , 2, 8) versus pozdní časy (pooperační měsíce 1, 3, 6, 9, 12).

Spotřeba opioidů bude log-transformována (nebo jiná vhodná transformace), aby se dosáhlo normality v pozorovaných datech před modelováním a bude analyzována jako množství opioidů spotřebovaných v každém časovém bodě. V rámci těchto modelů upravíme výchozí skóre bolesti nebo spotřebu opioidů jako kovariát, abychom zlepšili přesnost odhadů účinku léčby.

Průběžné analýzy. Provedeme průběžné analýzy účinnosti a marnosti při každých 25 % plánovaného zápisu pomocí skupinového sekvenčního návrhu a funkce gama výdajů pro alfa (účinnost, parametr -4) a beta (marnost, parametr gama -2).

Úvahy o velikosti vzorku. Tuto studii jsme podpořili tak, abychom byli schopni detekovat klinicky významný rozdíl mezi skupinami v primárním výsledku LCI-5 9 měsíců po randomizaci s 90% silou na hladině významnosti 0,05. Zatímco minimální klinicky důležitý rozdíl (MCID) pro LCI zůstává neurčen, současná literatura naznačuje, že MCID pro podobné nástroje je asi 10 % možného rozsahu skóre, nebo podobně asi polovina standardní odchylky skóre. (podrobnosti o MCID naleznete v následujícím odstavci). Pro naši studii jsme proto umožnili studii detekovat rozdíl 5,6 na 56bodovém celkovém skóre LCI a předpokládáme SD 11 pro celkové skóre (Larsson, 2009 pozoroval SD 9 a 11 pro dva různé časové body) . Za daných předpokladů bychom požadovali 89 subjektů na skupinu, nebo celkem 178 pro 2-výběrový t-test. Zatímco analýza bude využívat proporcionální pravděpodobnostní logistickou regresi, s rozsahem 56 bodů může být výsledná proměnná blízká normální distribuci a očekává se, že síla pro plánovaný test bude blízká výkonu dvouvzorkového t-testu na stejném data. Při začlenění plánovaných průběžných analýz na každých 25 % celkového počtu přihlášených vyžaduje studie maximálně celkem 203 subjektů. Očekáváme-li, že maximálně 7–8 % pacientů ztratí sledování nebo se stáhne do 9 měsíců, zařadíme maximálně 218 pacientů, abychom dosáhli cíle N=203 pro analýzu.