Förbättra postamputationsfunktion genom att minska fantomsmärta med perioperativa kontinuerliga perifera nervblockeringar: en multicenterstudie finansierad av försvarsdepartementet

Försökspersonerna kommer att få 2 perineurala katetrar: en femoral och ischias. Med en högfrekvent linjär array-ultraljudsgivare kommer målnerverna att identifieras i en tvärgående tvärsnittsvy: ischiasnerven proximalt till den förväntade amputationsnivån och femoralisnerven vid inguinalvecket. För varje införande kommer normal koksaltlösning att injiceras via nålen för att öppna det perineurala utrymmet, vilket möjliggör efterföljande införande av en perineural kateter 3-5 cm bortom nålspetsen. Nålen tas bort över katetern och katetern fästs på huden och täcks med ocklusiva förband. Lokalbedövningsmedel (20 ml, lidokain 2 % med epinefrin 2,5 µg/ml) injiceras via varje kateter.

Nervblocken kommer att utvärderas 20 minuter efter lokalbedövningsinjektion och kateterinsättningarna anses vara framgångsrika när försökspersoner har en minskad känsla för kall temperatur (alkoholprover) i lämplig kutan fördelning för varje målnerv. Katetrar kan ombolusas med lidokain 2 % med epinefrin 2,5 µg/ml, enligt platschefens bedömning.

Behandlingsgruppsuppgift (randomisering). Ämnen kommer att randomiseras till en av två grupper:

1. Experimentell: bupivakain 0,3 % (eller ropivakain 0,5 %) i totalt 7 dagar
2. Kontroll: bupivakain 0,1 % (eller ropivakain 0,2 %) under 1 dag följt av normal koksaltlösning i ytterligare 6 dagar

Randomisering kommer att stratifieras efter institution i slumpmässigt valda blockstorlekar på 2 eller 4. Undersökningsfarmaceuter vid varje institution kommer att förbereda alla studielösningar enligt randomiseringslistorna. Avmaskning kommer inte att ske förrän statistisk analys är klar (kallad "trippelmaskering").

Utöver de perineurala infusionerna kommer försökspersonerna att få standardiserade orala och intravenösa postoperativa smärtstillande medel. De perineurala infusionerna kommer att initieras inom operations- eller återhämtningsrummet. Den kontinuerliga basala infusionshastigheten för katetrar i nedre extremiteter kommer att bestämmas av amputationsplatsen: under knä [femoral 3 mL/h; ischias 5 mL/h] och över knä [femoral 5 mL/h; ischias 3 ml/h]. Ingen patientkontrollerad bolusdos kommer att inkluderas.

På morgonen den postoperativa dag 1 kommer lokalbedövningsreservoarerna att ersättas med nya reservoarer som innehåller studieinfusat: ytterligare bupivakain 0,3 % för den experimentella gruppen [alternativ: ropivakain 0,5 %]; normal koksaltlösning för kontrollgruppen. Försökspersonerna kommer att skrivas ut hem med bärbara infusionspumpar när de är medicinskt redo, utan begränsning på grund av studiedeltagande och ringas dagligen. Om för tidig lossning inträffar före 72 timmar, kan försökspersonen välja att få katetern utbytt så snart som kan överenskommas med utredarna (minst 72 timmar kommer att betraktas som en framgångsrik behandlingsansökan).

Sju dagar efter införandet av katetern kommer försökspersoner eller deras vårdare att ta bort de perineurala katetrarna med instruktioner från en utredare via telefon.

Resultatmätningar (slutpunkter). Den primära slutpunkten kommer att vara rörlighet 9 månader efter operationen (mätt med Locomotor Capabilities Index). De primära analyserna kommer att jämföra de två behandlingsgrupperna. Slutpunkter kommer att utvärderas vid baslinjen (postoperativ dag 0), under den initiala infusionen av antingen bupivakain 0,3 % eller 0,1 % [alternativ: ropivakain 0,5 % eller 0,2 %] (morgon postoperativ dag 1); under den andra infusionen av antingen bupivakain 0,3 % [alternativ: ropivakain 0,5 %] eller placebo (postoperativ dag 2), efter avslutad infusion (postoperativ dag 8), och uppföljningsperioden (postoperativa månader 1, 3, 6 , 9 och 12).

Frågeformulären kommer att skilja mellan flera dimensioner av smärta i armar och ben:

Restsmärta i lem ("stubbe"): smärtsamma förnimmelser lokaliserade till den del av lemmen som fortfarande är fysiskt närvarande Fantomlem förnimmelser: icke-smärtsamma förnimmelser hänvisade till den förlorade kroppsdelen Fantomsmärta i lem: smärtsamma förnimmelser hänvisade till den förlorade kroppsdelen

Medicinsk historia kommer att inkludera indikation för amputation, historia av den kirurgiska extremiteten (t.ex. tidigare operationer), smärtnivåer i preoperativa extremiteter (t.ex. minsta, genomsnittliga, värsta och aktuella), komorbiditeter, mediciner och amputationsnivå. Dessutom kommer vi att tillämpa PTSD-checklistan (PCL-C) vid baslinjen.

Hypotes 1: Rörligheten kommer att öka markant inom 12 månader efter en kirurgisk amputation med en 7-dagars högkoncentration perioperativ CPNB jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (uppmätt med Locomotor Capabilities Index-5). Det primära resultatmåttet för den föreslagna prövningen kommer att inträffa vid 9 månaders tidpunkt.

Hypotes 2: Allmän fysisk och känslomässig funktionsnedsättning kommer att vara betydligt lägre inom de 12 månaderna efter en kirurgisk amputation med en 7-dagars högkoncentrerad perioperativ CPNB jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (uppmätt med Världshälsoorganisationens handikappbedömningsschema 2.0).

Hypotes 3: Depression kommer att minska markant inom 12 månader efter en kirurgisk amputation med en 7-dagars högkoncentration perioperativ CPNB jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (uppmätt med Beck Depression Inventory).

Hypotes 4 & 5: Fantomsmärta och kvarvarande extremitetssmärta kommer att minska signifikant inom de 12 månaderna efter en kirurgisk amputation med en 7-dagars högkoncentration perioperativ CPNB jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (uppmätt med kort smärtinventering frågorna 1-4) . Aktuell/nuvarande, värsta, minsta och genomsnittliga fantomsmärta kommer att bedömas med hjälp av en numerisk värderingsskala (NRS) inkluderad i Brief Pain Inventory (kort form). Samma åtgärder kommer också att inkluderas för kvarvarande smärta i extremiteterna. Ytterligare smärtrelaterade data. Frekvens och genomsnittlig varaktighet av icke-smärtsamma fantomförnimmelser, fantomsmärta och kvarvarande smärta i extremiteterna kommer också att bedömas. Dessutom kommer andra smärtställen/allvarlighetsgrad att utvärderas med hjälp av NRS. Slutligen, för att undersöka maskeringens tillräcklighet, kommer försökspersonerna att frågas dagen efter kateterborttagning om den infusionstyp de tror att de fått (aktivt läkemedel kontra placebo).

Hypotes 6: Opioidkonsumtionen kommer att minska markant inom 12 månader efter en kirurgisk amputation med en 7-dagars högkoncentration perioperativ CPNB jämfört med vanlig och sedvanlig analgesi (mätt i orala morfinekvivalenter).

Kompletterande analgetikaanvändning kommer att registreras vid alla tidpunkter.

Datainsamling. Ämnesdemografiska, kirurgiska och CPNB-administrationsdata kommer att laddas upp från varje inskrivningscenter via Internet till en säker, lösenordsskyddad, krypterad central server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Frågeformulären för alla ämnen – oavsett inskrivningscentrum – kommer att administreras per telefon från University of California San Diego. Personal maskerad till behandlingsgruppsuppdrag kommer att utföra alla bedömningar.

Statistisk plan och dataanalys Primära analyser kommer att modifieras intention-to-treat, så att alla randomiserade patienter som får åtminstone en del av studieinterventionen kommer att inkluderas i analyserna. Alla patienter kommer att analyseras i gruppen som de randomiserades till.

Mål 1 - Rörlighet (H1). Vi kommer att bedöma behandlingseffekten av kontinuerliga perifera nervblockader (CPNB) kontra standardterapi på det primära resultatet av Locomotor Capabilities Index (LCI) vid 9 månader med hjälp av en proportionell oddslogistisk regressionsmodell, så länge som det proportionella oddsantagandet gäller (dvs. , P-värde > 0,05 vid bedömning av proportionella odds). I händelse av att antagandet om proportionella odds inte håller kommer vi att jämföra grupper med en förlängning av Wilcoxons rangsummetest för att tillåta kovariatjustering. Den primära analysen kommer att använda den totala LCI-poängen (intervall 0-56), medan de grundläggande och avancerade LCI-underskalorna, bestående av 7 frågor vardera, kommer att betraktas som sekundära. Ytterligare sekundära analyser kommer att jämföra grupper vid var och en av 6 och 12 månader på samma resultat. Vi använder inte upprepade mätningar eller longitudinella datamodeller eftersom vi inte förväntar oss att behandlingseffekten ska vara konsekvent över 6, 9 och 12 månader.

Mål 1 - Allmän fysisk och emotionell funktionsnedsättning (H2). Vi kommer att bedöma effekten av CPBN på allmän fysisk och emotionell funktionsnedsättning mätt med WHODAS2-enkäten från Världshälsoorganisationen Disability Assessment Schedule 2 (WHODAS2) över tidpunkter 1, 3, 6, 9 och 12 månader efter randomisering med hjälp av en linjär blandad effektmodell att redogöra för korrelationen inom subjektet över tid (under antagande av en autoregressiv korrelationsstruktur). Baslinje WHODAS2-poäng kommer att justeras för att få precision i uppskattningarna av behandlingseffekten. Det totala WHODAS2-poängen för de 36 objekten och de 6 subskalepoängen kommer att beräknas för varje prov med hjälp av den komplexa poängalgoritmen (kallad "item-response-theory" (IRT)-baserad poängsättning) som tar hänsyn till flera svårighetsgrader för varje WHODAS 2.0 objekt. Poängen kommer sedan att omvandlas till en skala från 0 (ingen funktionshinder) till 100 (full funktionsnedsättning) för att underlätta tolkningen.

Mål 1 - Depression (H3). Vi kommer att bedöma effekten av CPBN på depression 12 månader efter randomisering, mätt med Beck Depression Inventory (BDI-II) med hjälp av en multipel linjär regressionsmodell för att justera för baslinje BDI-poäng och klinisk plats, samt för att bedöma behandlingsgruppen interaktion på plats.

Syfte 2 - Fantomsmärta i extremiteterna (H4), Kvarstående smärta i extremiteterna (H5), opioidkonsumtion (H6). Vi kommer att bedöma effekten av CPBN på var och en av fantomsmärta i extremiteterna, kvarvarande smärta i extremiteterna och opioidkonsumtion över tid med hjälp av linjära blandade effekter modeller enligt ovan för analys av WHODAS2-poängen. I dessa modeller kommer vi att bedöma behandlingsgruppen efter tidsinteraktion över alla tider (postoperativa dagar 1, 2, 8, månader 1, 3, 6, 9, 12) och även interaktionen mellan behandlingsgruppen och tidiga tider (postoperativa dagar 1) , 2, 8) kontra sena tider (postoperativa månader 1, 3, 6, 9, 12).

Opioidkonsumtion kommer att log-transformeras (eller annan lämplig transformation) för att uppnå normalitet i de observerade data före modellering och kommer att analyseras som mängden opioider som konsumeras vid varje tidpunkt. Genomgående i dessa modeller kommer vi att justera för baslinjesmärtpoäng eller opioidkonsumtion som en kovariat för att förbättra precisionen av uppskattningarna av behandlingseffekten.

Interimsanalyser. Vi kommer att genomföra interimsanalyser för effektivitet och meningslöshet vid varje 25 % av den planerade inskrivningen med hjälp av en gruppsekvensdesign och gammautgiftsfunktion för alfa (effektivitet, parameter -4) och beta (fängslighet, gammaparameter -2).

Överväganden om provstorlek. Vi drev denna studie för att kunna upptäcka en kliniskt viktig skillnad mellan grupper på det primära resultatet av LCI-5 9 månader efter randomisering med 90 % kraft vid signifikansnivån 0,05. Även om den minimala kliniskt viktiga skillnaden (MCID) för LCI förblir obestämd, tyder aktuell litteratur på att MCID för liknande instrument är cirka 10 % av det möjliga intervallet för poängen, eller på samma sätt ungefär hälften av en standardavvikelse av poängen (se följande stycke för detaljer om MCID). För vår studie driver vi därför studien att upptäcka en skillnad på 5,6 på 56-poängs LCI-totalpoäng, och vi antar ett SD på 11 för totalpoängen (Larsson, 2009 observerade SD på 9 och 11 för två olika tidpunkter) . Med de givna antagandena skulle vi kräva 89 försökspersoner per grupp, eller totalt 178 för ett t-test med två prover. Även om analysen kommer att använda en proportionell oddslogistisk regression, med ett intervall på 56 poäng kan utfallsvariabeln vara nära normalfördelad och effekten för det planerade testet förväntas vara nära den för ett t-test med 2 sampel på samma data. Inkluderande de planerade interimsanalyserna för varje 25 % av den totala inskrivningen, kräver studien totalt maximalt 203 försökspersoner. Vi förväntar oss att maximalt 7-8 % av patienterna förlorat till uppföljning eller dras tillbaka inom 9 månader, kommer vi att registrera maximalt totalt 218 patienter för att uppnå målet på N=203 för analys.