Forbedring av postamputasjonsfunksjonen ved å redusere fantomsmerte med perioperative kontinuerlige perifere nerveblokker: En avdeling for forsvarsfinansiert multisenterstudie

Forsøkspersonene vil motta 2 perineurale katetre: en femoral og en isjias. Med en høyfrekvent lineær array-ultralydtransduser vil målnervene bli identifisert i et tverrsnittsbilde: isjiasnerven proksimalt til det forventede amputasjonsnivået og femoralnerven ved lyskefolden. For hver innføring vil normalt saltvann injiseres via nålen for å åpne det perineurale rommet, slik at det kan settes inn et perineuralt kateter 3-5 cm utenfor nålespissen. Nålen fjernes over kateteret, og kateteret festes til huden og dekkes med okklusive bandasjer. Lokalbedøvelse (20 ml, lidokain 2 % med epinefrin 2,5 µg/ml) vil bli injisert via hvert kateter.

Nerveblokkene vil bli evaluert 20 minutter etter lokalbedøvelsesinjeksjon, og kateterinnsettingene anses som vellykkede når forsøkspersonene har nedsatt følelse for kald temperatur (alkoholservietter) i passende kutanfordeling for hver målnerve. Katetre kan re-boluseres med lidokain 2 % med epinefrin 2,5 µg/ml, etter lokalitetsdirektørens skjønn.

Behandlingsgruppeoppdrag (randomisering). Emner vil bli randomisert til en av to grupper:

1. Eksperimentelt: bupivakain 0,3 % (eller ropivakain 0,5 %) i totalt 7 dager
2. Kontroll: bupivakain 0,1 % (eller ropivakain 0,2 %) i 1 dag etterfulgt av vanlig saltvann i ytterligere 6 dager

Randomisering vil bli stratifisert etter institusjon i tilfeldig valgte blokkstørrelser på 2 eller 4. Utredningsfarmasøyter ved hver institusjon vil utarbeide alle studieløsninger som bestemt av randomiseringslistene. Avmaskering vil ikke skje før statistisk analyse er fullført (kalt "trippelmaskering").

I tillegg til de perineurale infusjonene vil forsøkspersonene motta standard-of-care orale og intravenøse postoperative analgetika. De perineurale infusjonene vil bli initiert innenfor operasjons- eller utvinningsrommet. Den kontinuerlige basale infusjonshastigheten for katetre i nedre ekstremiteter vil bli bestemt av amputasjonsstedet: under kneet [femoral 3 mL/t; isjias 5 mL/t] og over kneet [femoral 5 mL/t; isjias 3 mL/t]. Ingen pasientkontrollert bolusdose vil bli inkludert.

Om morgenen postoperativ dag 1 vil lokalbedøvelsesreservoarene bli erstattet med nye reservoarer som inneholder studieinfusat: ekstra bupivakain 0,3 % for den eksperimentelle gruppen [alternativ: ropivakain 0,5 %]; normalt saltvann for kontrollgruppen. Forsøkspersonene vil bli skrevet ut hjem med bærbare infusjonspumper når de er medisinsk klare, uten restriksjoner på grunn av studiedeltakelse og telefonert daglig. Hvis for tidlig løsrivelse oppstår før 72 timer, kan forsøkspersonen velge å få kateteret byttet ut så snart det kan avtales med etterforskerne (minst 72 timer vil bli ansett som en vellykket behandlingssøknad).

Syv dager etter kateterinnsetting vil forsøkspersonene eller deres vaktmestere fjerne de perineurale katetrene med instruksjoner gitt av en etterforsker via telefon.

Utfallsmålinger (endepunkter). Det primære endepunktet vil være mobilitet 9 måneder etter operasjonen (målt med Locomotor Capabilities Index). Primæranalysene vil sammenligne de to behandlingsgruppene. Sluttpunkter vil bli evaluert ved baseline (postoperativ dag 0), under den første infusjonen av enten bupivakain 0,3 % eller 0,1 % [alternativ: ropivakain 0,5 % eller 0,2 %] (morgen postoperativ dag 1); under den andre infusjonen av enten bupivakain 0,3 % [alternativ: ropivakain 0,5 %] eller placebo (postoperativ dag 2), etter fullføring av infusjonen (postoperativ dag 8), og oppfølgingsperioden (postoperative måneder 1, 3, 6 , 9 og 12).

Spørreskjemaene vil skille mellom flere dimensjoner av smerter i lemmer:

Resterende lem ("stump") smerte: smertefulle sensasjoner lokalisert til den delen av lem som fortsatt er fysisk tilstede. Fantomlem sensasjoner: ikke-smertefulle sensasjoner referert til den tapte kroppsdelen Fantomlem smerte: smertefulle sensasjoner referert til den tapte kroppsdelen

Medisinsk historie vil inkludere indikasjon for amputasjon, historie med det kirurgiske lem (f.eks. tidligere operasjoner), smertenivåer i preoperative lemmer (f.eks. minst, gjennomsnittlig, verst og nåværende), komorbiditeter, medisiner og amputasjonsnivå. I tillegg vil vi bruke PTSD-sjekklisten (PCL-C) ved baseline.

Hypotese 1: Mobiliteten vil øke betydelig innen 12 måneder etter en kirurgisk amputasjon med en 7-dagers høykonsentrasjons perioperativ CPNB sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med Locomotor Capabilities Index-5). Det primære resultatmålet for den foreslåtte utprøvingen vil finne sted ved 9 måneders tidspunkt.

Hypotese 2: Generell fysisk og emosjonell funksjonshemming vil være betydelig lavere i løpet av de 12 månedene etter en kirurgisk amputasjon med en 7-dagers høykonsentrasjon perioperativ CPNB sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (som målt med World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0).

Hypotese 3: Depresjon vil bli betydelig redusert innen 12 måneder etter en kirurgisk amputasjon med en 7-dagers høykonsentrasjon perioperativ CPNB sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med Beck Depression Inventory).

Hypoteser 4 og 5: Fantom- og gjenværende smerter i ekstremiteter vil reduseres betydelig i løpet av de 12 månedene etter en kirurgisk amputasjon med en 7-dagers høykonsentrasjons perioperativ CPNB sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt med kort smerteinventar spørsmål 1-4) . Nåværende/nåværende, verste, minst og gjennomsnittlige fantomsmerter vil bli vurdert ved hjelp av en Numeric Rating Scale (NRS) inkludert i Brief Pain Inventory (kort form). De samme tiltakene vil også bli inkludert for gjenværende smerter i lemmer. Ytterligere smerterelaterte data. Frekvens og gjennomsnittlig varighet av ikke-smertefulle fantomfornemmelser, fantomsmerter og gjenværende lemsmerter vil også bli vurdert. I tillegg vil andre smertesteder/alvorlighetsgrad bli evaluert ved hjelp av NRS. Til slutt, for å undersøke om maskeringen er tilstrekkelig, vil forsøkspersonene bli spurt dagen etter kateterfjerning om infusjonstypen de tror de mottok (aktivt legemiddel vs. placebo).

Hypotese 6: Opioidforbruket vil bli betydelig redusert innen 12 måneder etter en kirurgisk amputasjon med en 7-dagers høykonsentrasjon perioperativ CPNB sammenlignet med vanlig og vanlig analgesi (målt i orale morfinekvivalenter).

Ekstra smertestillende bruk vil bli registrert til enhver tid.

Datainnsamling. Demografiske, kirurgiske og CPNB-administrasjonsdata vil bli lastet opp fra hvert registreringssenter via Internett til en sikker, passordbeskyttet, kryptert sentral server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Spørreskjemaene for alle fag - uavhengig av påmeldingssenter - vil bli administrert på telefon fra University of California San Diego. Personalet maskert til behandlingsgruppeoppdrag vil utføre alle vurderinger.

Statistisk plan og dataanalyse Primære analyser vil bli modifisert intent-to-treat, slik at alle randomiserte pasienter som mottar minst noe av studieintervensjonen vil bli inkludert i analysene. Alle pasienter vil bli analysert i gruppen de ble randomisert til.

Mål 1 - Mobilitet (H1). Vi vil vurdere behandlingseffekten av kontinuerlige perifere nerveblokker (CPNB) versus standardterapi på det primære resultatet av Locomotor Capabilities Index (LCI) etter 9 måneder ved å bruke en proporsjonal oddslogistisk regresjonsmodell, så lenge den proporsjonale oddsantagelsen gjelder (dvs. , P-verdi > 0,05 ved å vurdere proporsjonale odds). I tilfelle at den proporsjonale oddsantakelsen ikke holder, vil vi sammenligne grupper ved å bruke en utvidelse av Wilcoxons rangsum-test for å tillate kovariatjustering. Den primære analysen vil bruke den totale LCI-poengsummen (område 0-56), mens den grunnleggende og avanserte LCI-underskalaen - bestående av 7 spørsmål hver - vil bli vurdert som sekundære. Ytterligere sekundære analyser vil sammenligne grupper på hver av 6 og 12 måneder på samme utfall. Vi bruker ikke gjentatte mål eller longitudinelle datamodeller fordi vi ikke forventer at behandlingseffekten skal være konsistent over 6, 9 og 12 måneder.

Mål 1 - Generell fysisk og emosjonell funksjonshemming (H2). Vi vil vurdere effekten av CPBN på generell fysisk og emosjonell funksjonshemming som målt av World Health Organization Disability Assessment Schedule 2 (WHODAS2) spørreskjema på tvers av tidspunkter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder etter randomisering ved bruk av en lineær mixed effect-modell å gjøre rede for korrelasjonen innenfor subjektet over tid (forutsatt en autoregressiv korrelasjonsstruktur). Baseline WHODAS2-skåre vil bli justert for for å oppnå presisjon i behandlingseffektestimatene. Den samlede WHODAS2-poengsummen på tvers av de 36 elementene og de 6 subskala-skårene vil bli beregnet for hver eksamen ved å bruke den komplekse skåringsalgoritmen (kalt "item-response-theory" (IRT) basert skåring) som tar hensyn til flere vanskelighetsgrader for hver WHODAS 2.0 vare. Poeng vil deretter bli konvertert til en skala fra 0 (ingen funksjonshemming) til 100 (full funksjonshemming) for å lette tolkningen.

Mål 1 - Depresjon (H3). Vi vil vurdere effekten av CPBN på depresjon 12 måneder etter randomisering som målt ved Beck Depression Inventory (BDI-II) ved å bruke en multippel lineær regresjonsmodell for å justere for baseline BDI-score og klinisk sted, samt for å vurdere behandlingsgruppen interaksjon på stedet.

Mål 2 - Fantomsmerter i lem (H4), Gjenværende smerter i lem (H5), opioidforbruk (H6). Vi vil vurdere effekten av CPBN på hver av fantomsmerter, gjenværende smerte i lemmer og opioidforbruk over tid ved å bruke lineære blandede effektmodeller som spesifisert ovenfor for analyse av WHODAS2-skåren. I disse modellene vil vi vurdere behandlingsgruppen etter tidsinteraksjon over alle tider (postoperative dager 1, 2, 8, måneder 1, 3, 6, 9, 12) og også interaksjonen mellom behandlingsgruppen og tidlige tider (postoperative dager 1) , 2, 8) versus sene tider (postoperative måneder 1, 3, 6, 9, 12).

Opioidforbruk vil bli log-transformert (eller annen passende transformasjon) for å oppnå normalitet i de observerte dataene før modellering og vil bli analysert som mengden opioider som konsumeres på hvert tidspunkt. Gjennom disse modellene vil vi justere for baseline smertescore eller opioidforbruk som en kovariat for å forbedre presisjonen av behandlingseffektestimatene.

Interimanalyser. Vi vil gjennomføre interimsanalyser for effektivitet og nytteløshet ved hver 25 % av planlagt påmelding ved å bruke en gruppesekvensiell design og gamma-forbruksfunksjon for alfa (effektivitet, parameter -4) og beta (føyeløshet, gammaparameter -2).

Betraktninger om prøvestørrelse. Vi drev denne studien for å kunne oppdage en klinisk viktig forskjell mellom grupper på det primære resultatet av LCI-5 9 måneder etter randomisering med 90 % kraft på 0,05 signifikansnivå. Mens den minimale klinisk viktige forskjellen (MCID) for LCI forblir ubestemt, antyder gjeldende litteratur at MCID for lignende instrumenter er omtrent 10 % av det mulige området for poengsummene, eller på samme måte omtrent halvparten av et standardavvik av poengsummen. (se følgende avsnitt for detaljer om MCID). For vår studie gir vi derfor studien kraft til å oppdage en forskjell på 5,6 på 56-punkts LCI-totalskåren, og vi antar en SD på 11 for totalskåren (Larsson, 2009 observerte SD på 9 og 11 for to forskjellige tidspunkter) . Med de gitte forutsetningene ville vi kreve 89 forsøkspersoner per gruppe, eller totalt 178 for en t-test med 2 prøver. Mens analysen vil bruke en proporsjonal odds logistisk regresjon, med et område på 56 poeng kan utfallsvariabelen være nær normalfordelt og kraften for den planlagte testen forventes å være nær den for en t-test med 2 prøver på den samme. data. Ved å inkludere de planlagte interimsanalysene for hver 25 % av total påmelding, krever studien maksimalt totalt 203 fag. Forventer maksimalt 7-8 % av pasientene som har mistet til oppfølging eller trukket tilbake innen 9 måneder, vil vi registrere maksimalt 218 pasienter for å nå målet på N=203 for analyse.