Poprawa funkcjonowania po amputacji poprzez zmniejszenie bólu fantomowego dzięki ciągłym blokadom nerwów obwodowych w okresie okołooperacyjnym: badanie wieloośrodkowe finansowane przez Departament Obrony

Badani otrzymają 2 cewniki okołonerwowe: udowy i kulszowy. Za pomocą głowicy ultradźwiękowej o wysokiej częstotliwości z liniową matrycą nerwy docelowe zostaną zidentyfikowane w przekroju poprzecznym: nerw kulszowy proksymalnie do przewidywanego poziomu amputacji i nerw udowy w fałdzie pachwinowym. Przy każdym wprowadzeniu normalna sól fizjologiczna zostanie wstrzyknięta przez igłę w celu otwarcia przestrzeni okołonerwowej, umożliwiając późniejsze wprowadzenie cewnika okołonerwowego 3-5 cm poza końcówkę igły. Igła zostanie usunięta z cewnika, a cewnik zostanie przymocowany do skóry i pokryty opatrunkami okluzyjnymi. Znieczulenie miejscowe (20 ml, lidokaina 2% z epinefryną 2,5 µg/ml) zostanie wstrzyknięte przez każdy cewnik.

Blokady nerwów zostaną ocenione 20 minut po miejscowym wstrzyknięciu środka znieczulającego, a wprowadzenie cewnika zostanie uznane za udane, gdy badani będą mieli zmniejszone czucie zimna (waciki nasączone alkoholem) w odpowiedniej dystrybucji skórnej dla każdego nerwu docelowego. Cewniki mogą być ponownie podawane w bolusach z lidokainą 2% z epinefryną 2,5 µg/ml, według uznania dyrektora ośrodka.

Przydział do grupy terapeutycznej (randomizacja). Osoby badane zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup:

1. Eksperymentalnie: bupiwakaina 0,3% (lub ropiwakaina 0,5%) łącznie przez 7 dni
2. Kontrola: bupiwakaina 0,1% (lub ropiwakaina 0,2%) przez 1 dzień, a następnie sól fizjologiczna przez 6 dodatkowych dni

Randomizacja będzie podzielona na warstwy według instytucji w losowo wybranych blokach wielkości 2 lub 4. Farmaceuci prowadzący badania w każdej instytucji przygotują wszystkie rozwiązania do badań określone na listach randomizacji. Zdemaskowanie nie nastąpi, dopóki analiza statystyczna nie zostanie zakończona (określana jako „potrójne maskowanie”).

Oprócz infuzji okołonerwowych pacjenci otrzymają standardowe doustne i dożylne pooperacyjne środki przeciwbólowe. Wlewy okołonerwowe będą rozpoczynane na sali operacyjnej lub pooperacyjnej. Podstawowa szybkość infuzji ciągłej dla cewników kończyn dolnych zostanie określona na podstawie lokalizacji amputacji: poniżej kolana [udo 3 ml/godz.; kulszowy 5 ml/h] i powyżej kolana [udowy 5 ml/h; kulszowy 3 ml/h]. Żadna dawka bolusa kontrolowana przez pacjenta nie zostanie uwzględniona.

Rankiem 1. dnia po operacji zbiorniki środka miejscowo znieczulającego zostaną zastąpione nowymi zbiornikami zawierającymi badany wlew: dodatkowa bupiwakaina 0,3% dla grupy eksperymentalnej [alternatywa: ropiwakaina 0,5%]; zwykła sól fizjologiczna dla grupy kontrolnej. Pacjenci będą wypisywani do domu z przenośnymi pompami infuzyjnymi, gdy będą gotowi medycznie, bez ograniczeń wynikających z udziału w badaniu i codziennie telefonowani. Jeśli przedwczesne przemieszczenie nastąpi przed upływem 72 godzin, pacjent może zdecydować się na wymianę cewnika tak szybko, jak to będzie możliwe do uzgodnienia z badaczami (minimum 72 godziny będzie uważane za pomyślne zastosowanie leczenia).

Siedem dni po wprowadzeniu cewnika, badani lub ich opiekunowie usuną cewniki okołonerwowe zgodnie z instrukcjami przekazanymi przez badacza przez telefon.

Pomiary wyników (punkty końcowe). Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie mobilność po 9 miesiącach od operacji (mierzona Indeksem Zdolności Lokomotorycznych). Podstawowe analizy porównają dwie leczone grupy. Punkty końcowe zostaną ocenione na początku badania (dzień 0 po operacji), podczas początkowego wlewu bupiwakainy 0,3% lub 0,1% [alternatywnie: ropiwakaina 0,5% lub 0,2%] (rano 1. dnia po operacji); podczas drugiego wlewu bupiwakainy 0,3% [alternatywa: ropiwakaina 0,5%] lub placebo (2. dzień po operacji), po zakończeniu wlewu (8. dzień po operacji) oraz w okresie obserwacji (1., 3., 6. miesiąc po operacji) , 9 i 12).

Kwestionariusze rozróżniają wiele wymiarów bólu kończyn:

Pozostały ból kończyny („kikut”): bolesne odczucia zlokalizowane w części kończyny, która nadal jest fizycznie obecna Wrażenia fantomowe kończyny: niebolesne odczucia odnoszące się do utraconej części ciała Ból fantomowej kończyny: bolesne odczucia odnoszące się do utraconej części ciała

Wywiad medyczny będzie zawierał wskazania do amputacji, historię operowanej kończyny (np. poprzednie operacje), poziom bólu kończyn przed operacją (np. najmniejszy, średni, najgorszy i aktualny), choroby współistniejące, leki i poziom amputacji. Ponadto zastosujemy listę kontrolną PTSD (PCL-C) na początku.

Hipoteza 1: Mobilność znacznie wzrośnie w ciągu 12 miesięcy po amputacji chirurgicznej przy 7-dniowej okołooperacyjnej CPNB o wysokim stężeniu w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (mierzoną za pomocą Locomotor Capabilities Index-5). Podstawowa miara wyniku proponowanego badania nastąpi w punkcie czasowym 9 miesięcy.

Hipoteza 2: Ogólna niepełnosprawność fizyczna i emocjonalna będzie znacznie niższa w ciągu 12 miesięcy po amputacji chirurgicznej przy zastosowaniu 7-dniowej okołooperacyjnej CPNB o wysokim stężeniu w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (zgodnie z pomiarem według harmonogramu oceny niepełnosprawności Światowej Organizacji Zdrowia 2.0).

Hipoteza 3: Depresja zostanie znacznie zmniejszona w ciągu 12 miesięcy po amputacji chirurgicznej przy 7-dniowej okołooperacyjnej CPNB o wysokim stężeniu w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (mierzoną za pomocą Inwentarza Depresji Becka).

Hipotezy 4 i 5: Ból fantomowy i ból kikuta zostaną znacznie zmniejszone w ciągu 12 miesięcy po amputacji chirurgicznej po zastosowaniu 7-dniowej okołooperacyjnej CPNB o wysokim stężeniu w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (co zmierzono za pomocą pytań 1-4 w Krótkim Inwentarzu Bólu) . Bieżący/obecny, najgorszy, najmniejszy i średni ból fantomowy zostanie oceniony za pomocą Numerycznej Skali Oceny (NRS) zawartej w Krótkim Inwentarzu Bólu (krótki formularz). Te same środki zostaną uwzględnione również w przypadku bólu kikuta. Dodatkowe dane dotyczące bólu. Oceniona zostanie również częstotliwość i średni czas trwania niebolesnych odczuć fantomowych, bólu fantomowego kończyny i bólu kikuta. Ponadto inne lokalizacje/nasilenie bólu zostaną ocenione za pomocą NRS. Na koniec, w celu zbadania adekwatności maskowania, pacjenci zostaną zapytani następnego dnia po usunięciu cewnika o rodzaj wlewu, który ich zdaniem otrzymali (aktywny lek vs. placebo).

Hipoteza 6: Zużycie opioidów będzie znacznie zmniejszone w ciągu 12 miesięcy po amputacji chirurgicznej z 7-dniową okołooperacyjną CPNB o wysokim stężeniu w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (mierzoną w ekwiwalentach doustnej morfiny).

Dodatkowe użycie środków przeciwbólowych będzie rejestrowane we wszystkich punktach czasowych.

Zbieranie danych. Dane demograficzne, chirurgiczne i administracyjne CPNB pacjenta zostaną przesłane z każdego centrum rejestracji przez Internet na bezpieczny, chroniony hasłem, zaszyfrowany serwer centralny (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Kwestionariusze dla wszystkich przedmiotów - niezależnie od ośrodka rekrutacyjnego - będą podawane telefonicznie przez Uniwersytet Kalifornijski w San Diego. Personel zamaskowany do przypisania do grupy terapeutycznej przeprowadzi wszystkie oceny.

Plan statystyczny i analiza danych Pierwotne analizy zostaną zmodyfikowane zgodnie z zamiarem leczenia, tak aby wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymają przynajmniej część interwencji badawczej, zostali włączeni do analiz. Wszyscy pacjenci zostaną poddani analizie w grupie, do której zostali losowo przydzieleni.

Cel 1 - Mobilność (H1). Ocenimy wpływ leczenia ciągłych blokad nerwów obwodowych (CPNB) w porównaniu ze standardową terapią na główny wynik Indeksu Zdolności Lokomotorycznych (LCI) po 9 miesiącach, stosując model regresji logistycznej proporcjonalnych szans, o ile utrzyma się założenie proporcjonalnych szans (tj. , wartość P > 0,05 przy ocenie proporcjonalnych szans). W przypadku, gdy założenie o proporcjonalnych szansach nie jest spełnione, porównamy grupy za pomocą rozszerzenia testu sumy rang Wilcoxona, aby umożliwić dostosowanie współzmiennych. Analiza pierwotna będzie wykorzystywać całkowity wynik LCI (zakres 0-56), podczas gdy podstawowa i zaawansowana podskala LCI – składająca się z 7 pytań każda – będzie traktowana jako drugorzędna. Dodatkowe analizy wtórne porównają grupy w każdym z 6 i 12 miesięcy pod kątem tego samego wyniku. Nie stosujemy powtarzanych pomiarów ani modeli danych podłużnych, ponieważ nie oczekujemy, że efekt leczenia będzie spójny przez 6, 9 i 12 miesięcy.

Cel 1 - Ogólna niepełnosprawność fizyczna i emocjonalna (H2). Ocenimy wpływ CPBN na ogólną niepełnosprawność fizyczną i emocjonalną mierzoną za pomocą kwestionariusza WHODAS2 Światowej Organizacji Zdrowia w punktach czasowych 1, 3, 6, 9 i 12 miesięcy po randomizacji przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych aby uwzględnić korelację wewnątrzobiektową w czasie (zakładając autoregresywną strukturę korelacji). Wyjściowe wyniki WHODAS2 zostaną skorygowane w celu uzyskania precyzji oszacowań efektów leczenia. Ogólny wynik WHODAS2 obejmujący 36 pozycji i 6 wyników w podskalach zostanie obliczony dla każdego egzaminu przy użyciu złożonego algorytmu oceniania (nazywanego punktacją opartą na teorii odpowiedzi na pytania (ang. item-response-theory, IRT)), który uwzględnia wiele poziomów trudności dla każdego egzaminu WHODAS 2.0 pozycja. Wyniki zostaną następnie przeliczone na skalę od 0 (brak niepełnosprawności) do 100 (pełna niepełnosprawność) w celu ułatwienia interpretacji.

Cel 1 - Depresja (H3). Ocenimy wpływ CPBN na depresję 12 miesięcy po randomizacji, mierzony za pomocą Inwentarza Depresji Becka (BDI-II) przy użyciu modelu wielokrotnej regresji liniowej w celu dostosowania do wyjściowych wyników BDI i miejsca klinicznego, a także do oceny grupy leczonej -interakcja między witrynami.

Cel 2 - Fantomowy ból kończyny (H4), Pozostały ból kończyny (H5), zażywanie opioidów (H6). Ocenimy wpływ CPBN na każdy ból fantomowy, ból kikuta i zużycie opioidów w czasie przy użyciu liniowych modeli efektów mieszanych, jak określono powyżej do analizy wyniku WHODAS2. W tych modelach ocenimy interakcję grupy leczonej według czasu we wszystkich okresach (dni 1, 2, 8 po operacji, 1, 3, 6, 9, 12), a także interakcję między grupą leczoną a wczesnymi czasami (dni pooperacyjne 1 , 2, 8) w porównaniu z późnymi czasami (miesiące po operacji 1, 3, 6, 9, 12).

Zużycie opioidów zostanie przekształcone w log (lub inną odpowiednią transformację), aby osiągnąć normalność obserwowanych danych przed modelowaniem i będzie analizowane jako ilość spożywanych opioidów w każdym punkcie czasowym. W tych modelach dostosujemy się do wyjściowego wyniku bólu lub zużycia opioidów jako współzmiennej, aby poprawić precyzję oszacowań efektu leczenia.

Analizy okresowe. Przeprowadzimy tymczasowe analizy pod kątem skuteczności i daremności dla każdych 25% planowanej rejestracji, stosując sekwencyjny projekt grupowy i funkcję wydatkowania gamma dla alfa (skuteczność, parametr -4) i beta (daremność, parametr gamma -2).

Rozważania dotyczące wielkości próbki. Zasililiśmy tę próbę, aby móc wykryć klinicznie istotną różnicę między grupami pod względem pierwotnego wyniku LCI-5 po 9 miesiącach od randomizacji z 90% mocą na poziomie istotności 0,05. Podczas gdy minimalna klinicznie istotna różnica (MCID) dla LCI pozostaje nieokreślona, ​​aktualna literatura sugeruje, że MCID dla podobnych instrumentów wynosi około 10% możliwego zakresu wyników lub, podobnie, około połowy odchylenia standardowego wyniku (szczegółowe informacje na temat MCID znajdują się w następnym akapicie). Dlatego w naszym badaniu zasilimy badanie, aby wykryć różnicę 5,6 w 56-punktowym całkowitym wyniku LCI i zakładamy SD 11 dla całkowitego wyniku (Larsson, 2009 zaobserwował SD 9 i 11 dla dwóch różnych punktów czasowych) . Przy danych założeniach potrzebowalibyśmy 89 osób na grupę, czyli łącznie 178 dla 2-próbkowego testu t. Podczas gdy analiza będzie wykorzystywać regresję logistyczną proporcjonalnych szans, przy zakresie 56 punktów zmienna wynikowa może mieć rozkład bliski rozkładowi normalnemu, a moc planowanego testu powinna być zbliżona do mocy testu t dla 2 próbek na tym samym dane. Uwzględniając zaplanowane analizy pośrednie na każde 25% całkowitej liczby uczestników, badanie wymaga maksymalnie 203 osób. Spodziewając się maksymalnie 7-8% pacjentów, którzy utracili kontrolę lub zostali wycofani z niej w ciągu 9 miesięcy, włączymy maksymalnie 218 pacjentów, aby osiągnąć cel N=203 do analizy.