Forbedring af postamputationsfunktion ved at mindske fantomsmerte med perioperative kontinuerlige perifere nerveblokke: en multicenterundersøgelse finansieret af forsvarsministeriet

Forsøgspersonerne vil modtage 2 perineurale katetre: et lårbens- og ischias. Med en højfrekvent lineær array-ultralydstransducer vil målnerverne blive identificeret i et tværgående tværsnitsbillede: ischiasnerven proksimalt i forhold til det forventede amputationsniveau og femoralisnerven ved lyskefolden. For hver indføring vil normal saltvand blive injiceret via nålen for at åbne det perineurale rum, hvilket muliggør efterfølgende indføring af et perineuralt kateter 3-5 cm ud over nålespidsen. Nålen fjernes over kateteret, og kateteret fastgøres til huden og dækkes med okklusiv forbindinger. Lokalbedøvelse (20 ml, lidocain 2 % med adrenalin 2,5 µg/ml) injiceres via hvert kateter.

Nerveblokkene vil blive evalueret 20 minutter efter lokalbedøvelsesinjektion, og kateterindsættelsen anses for at være vellykket, når forsøgspersonerne har en nedsat fornemmelse for kold temperatur (alkoholservietter) i den passende kutane fordeling for hver målnerve. Katetre kan re-boluseres med lidocain 2 % med epinephrin 2,5 µg/ml efter lokalitetsdirektørens skøn.

Behandlingsgruppeopgave (randomisering). Emner vil blive randomiseret til en af ​​to grupper:

1. Eksperimentel: bupivacain 0,3 % (eller ropivacain 0,5 %) i i alt 7 dage
2. Kontrol: bupivacain 0,1 % (eller ropivacain 0,2 %) i 1 dag efterfulgt af normalt saltvand i yderligere 6 dage

Randomisering vil blive stratificeret efter institution i tilfældigt udvalgte blokstørrelser på 2 eller 4. Udredningsfarmaceuter på hver institution vil udarbejde alle undersøgelsesløsninger som bestemt af randomiseringslisterne. Afmaskning vil ikke finde sted, før den statistiske analyse er afsluttet (kaldet "tredobbelt maskering").

Ud over de perineurale infusioner vil forsøgspersonerne modtage standard-of-care orale og intravenøse postoperative analgetika. De perineurale infusioner vil blive påbegyndt inden for operations- eller opvågningsstuen. Den kontinuerlige basale infusionshastighed for katetre i nedre ekstremiteter vil blive bestemt ved amputationsplacering: under knæet [femoral 3 mL/h; iskias 5 ml/t] og over knæet [femoral 5 ml/time; iskias 3 ml/t]. Ingen patientkontrolleret bolusdosis vil blive inkluderet.

Om morgenen postoperativ dag 1 vil lokalbedøvelsesreservoirerne blive erstattet med nye reservoirer indeholdende undersøgelsesinfusat: yderligere bupivacain 0,3 % for forsøgsgruppen [alternativ: ropivacain 0,5 %]; normalt saltvand til kontrolgruppen. Forsøgspersonerne vil blive udskrevet hjem med bærbare infusionspumper, når de er medicinsk klar, uden begrænsning på grund af undersøgelsesdeltagelse og telefoneret dagligt. Hvis der opstår for tidlig løsrivelse inden 72 timer, kan forsøgspersonen vælge at få kateteret udskiftet, så snart det kan aftales med efterforskerne (mindst 72 timer vil blive betragtet som en vellykket behandlingsansøgning).

Syv dage efter kateterindsættelse vil forsøgspersoner eller deres viceværter fjerne de perineurale katetre med instruktioner givet af en investigator via telefon.

Resultatmålinger (endepunkter). Det primære slutpunkt vil være mobilitet 9 måneder efter operationen (målt med Locomotor Capabilities Index). De primære analyser vil sammenligne de to behandlingsgrupper. Slutpunkter vil blive evalueret ved baseline (postoperativ dag 0), under den indledende infusion af enten bupivacain 0,3 % eller 0,1 % [alternativ: ropivacain 0,5 % eller 0,2 %] (morgen postoperativ dag 1); under den anden infusion af enten bupivacain 0,3 % [alternativ: ropivacain 0,5 %] eller placebo (postoperativ dag 2), efter afslutningen af ​​infusionen (postoperativ dag 8) og opfølgningsperioden (postoperative måneder 1, 3, 6 , 9 og 12).

Spørgeskemaerne vil skelne mellem flere dimensioner af lemmersmerter:

Resterende lem ("stump") smerte: smertefulde fornemmelser lokaliseret til den del af lemmen, der stadig er fysisk til stede Fantomlemmerfornemmelser: ikke-smertefulde fornemmelser henvist til den tabte kropsdel ​​Fantomlemsmerter: smertefulde fornemmelser henvist til den tabte kropsdel

Sygehistorie vil omfatte indikationen for amputation, historie om det kirurgiske lem (f.eks. tidligere operationer), præoperative lemmersmerteniveauer (f.eks. mindste, gennemsnitlige, værste og aktuelle), komorbiditeter, medicin og amputationsniveau. Derudover vil vi anvende PTSD-tjeklisten (PCL-C) ved baseline.

Hypotese 1: Mobiliteten vil være signifikant øget inden for de 12 måneder efter en kirurgisk amputation med en 7-dages høj koncentration perioperativ CPNB sammenlignet med sædvanlig og sædvanlig analgesi (målt med Locomotor Capabilities Index-5). Det primære resultatmål for det foreslåede forsøg vil finde sted på 9 måneders tidspunktet.

Hypotese 2: Generel fysisk og følelsesmæssig funktionsnedsættelse vil være signifikant lavere inden for de 12 måneder efter en kirurgisk amputation med en 7-dages højkoncentreret perioperativ CPNB sammenlignet med sædvanlig og sædvanlig analgesi (som målt med World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0).

Hypotese 3: Depression vil være signifikant reduceret inden for de 12 måneder efter en kirurgisk amputation med en 7-dages høj koncentration perioperativ CPNB sammenlignet med sædvanlig og sædvanlig analgesi (målt med Beck Depression Inventory).

Hypotese 4 & 5: Fantom- og resterende lemmersmerter vil være signifikant reduceret inden for de 12 måneder efter en kirurgisk amputation med en 7-dages højkoncentrations perioperativ CPNB sammenlignet med sædvanlig og sædvanlig analgesi (målt med kort smerteoversigt spørgsmål 1-4) . Aktuelle/nuværende, værste, mindste og gennemsnitlige fantomsmerter vil blive vurderet ved hjælp af en Numeric Rating Scale (NRS), der er inkluderet i Brief Pain Inventory (kort form). De samme foranstaltninger vil også blive inkluderet for resterende lemmersmerter. Yderligere smerterelaterede data. Hyppighed og gennemsnitlig varighed af ikke-smertefulde fantomfornemmelser, fantomsmerter og resterende lemmersmerter vil også blive vurderet. Derudover vil andre smertesteder/sværhedsgrad blive evalueret ved hjælp af NRS. Til sidst, for at undersøge, om maskeringen er tilstrækkelig, vil forsøgspersoner dagen efter kateterfjernelse blive spurgt om den infusionstype, de mener, de har modtaget (aktivt lægemiddel vs. placebo).

Hypotese 6: Opioidforbruget vil være signifikant reduceret inden for de 12 måneder efter en kirurgisk amputation med en 7-dages højkoncentration perioperativ CPNB sammenlignet med sædvanlig og sædvanlig analgesi (målt i orale morfinækvivalenter).

Supplerende smertestillende brug vil blive registreret på alle tidspunkter.

Dataindsamling. Emnedemografiske, kirurgiske og CPNB-administrationsdata vil blive uploadet fra hvert tilmeldingscenter via internettet til en sikker, adgangskodebeskyttet, krypteret central server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Spørgeskemaerne for alle emner - uanset tilmeldingscenter - vil blive administreret telefonisk fra University of California San Diego. Personale maskeret til behandlingsgruppetildeling vil udføre alle vurderinger.

Statistisk plan og dataanalyse Primære analyser vil blive modificeret intention-to-treat, således at alle randomiserede patienter, som modtager mindst noget af undersøgelsens intervention, vil blive inkluderet i analyserne. Alle patienter vil blive analyseret i den gruppe, de blev randomiseret til.

Mål 1 - Mobilitet (H1). Vi vil vurdere behandlingseffekten af ​​kontinuerlige perifere nerveblokke (CPNB) versus standardterapi på det primære resultat af Locomotor Capabilities Index (LCI) efter 9 måneder ved hjælp af en proportional odds logistisk regressionsmodel, så længe den proportionale oddsantagelse gælder (dvs. , P-værdi > 0,05 ved vurdering af proportionale odds). I tilfælde af at den proportionale oddsantagelse ikke holder, vil vi sammenligne grupper ved at bruge en udvidelse af Wilcoxons rangsum-test for at tillade kovariatjustering. Den primære analyse vil bruge den samlede LCI-score (interval 0-56), mens de grundlæggende og avancerede LCI-underskalaer, bestående af 7 spørgsmål hver, vil blive betragtet som sekundære. Yderligere sekundære analyser vil sammenligne grupper på hver 6 og 12 måneder på det samme resultat. Vi bruger ikke gentagne mål eller longitudinelle datamodeller, fordi vi ikke forventer, at behandlingseffekten er konsistent over 6, 9 og 12 måneder.

Mål 1 - Generel fysisk og følelsesmæssig funktionsnedsættelse (H2). Vi vil vurdere effekten af ​​CPBN på generel fysisk og følelsesmæssig funktionsnedsættelse som målt ved World Health Organization Disability Assessment Schedule 2 (WHODAS2) spørgeskema på tværs af tidspunkter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder efter randomisering ved hjælp af en lineær mixed effect model at redegøre for inden-subjekt-korrelationen over tid (under forudsætning af en auto-regressiv korrelationsstruktur). Baseline WHODAS2-score vil blive justeret for at opnå præcision i behandlingseffektestimaterne. Den samlede WHODAS2-score på tværs af de 36 elementer og de 6 underskala-scores vil blive beregnet for hver eksamen ved hjælp af den komplekse scoringsalgoritme (kaldet "item-response-theory" (IRT) baseret scoring), som tager højde for flere sværhedsgrader for hver WHODAS 2.0 vare. Resultater vil derefter blive konverteret til en skala fra 0 (ingen handicap) til 100 (fuld handicap) for at lette tolkningen.

Mål 1 - Depression (H3). Vi vil vurdere effekten af ​​CPBN på depression 12 måneder efter randomisering som målt ved Beck Depression Inventory (BDI-II) ved hjælp af en multipel lineær regressionsmodel for at justere for baseline BDI-score og klinisk sted, samt for at vurdere behandlingsgruppen -by-site interaktion.

Mål 2 - Fantomsmerter i lemmer (H4), Resterende lemmersmerter (H5), opioidforbrug (H6). Vi vil vurdere effekten af ​​CPBN på hver af fantomsmerter i lemmer, resterende lemmersmerter og opioidforbrug over tid ved hjælp af lineære blandede effekter modeller som specificeret ovenfor til analyse af WHODAS2-scoren. I disse modeller vil vi vurdere behandlingsgruppen efter tidsinteraktion over alle tider (postoperative dage 1, 2, 8, måneder 1, 3, 6, 9, 12) og også interaktionen mellem behandlingsgruppen og tidlige tidspunkter (postoperative dag 1) , 2, 8) versus sene tidspunkter (postoperative måneder 1, 3, 6, 9, 12).

Opioidforbrug vil blive log-transformeret (eller anden passende transformation) for at opnå normalitet i de observerede data før modellering og vil blive analyseret som mængden af ​​opioider, der forbruges på hvert tidspunkt. Gennem disse modeller vil vi justere for baseline smertescore eller opioidforbrug som en kovariat for at forbedre præcisionen af ​​behandlingseffektestimaterne.

Midlertidige analyser. Vi vil udføre foreløbige analyser for effektivitet og nytteløshed ved hver 25 % af den planlagte tilmelding ved hjælp af et gruppesekventielt design og gammaforbrugsfunktion for alfa (effektivitet, parameter -4) og beta (forgæves, gammaparameter -2).

Overvejelser om prøvestørrelse. Vi drev dette forsøg til at være i stand til at detektere en klinisk vigtig forskel mellem grupper på det primære resultat af LCI-5 9 måneder efter randomisering med 90 % effekt på 0,05 signifikansniveau. Mens den minimale klinisk vigtige forskel (MCID) for LCI forbliver ubestemt, tyder aktuel litteratur på, at MCID for lignende instrumenter er omkring 10 % af det mulige område af scorerne, eller på samme måde omkring halvdelen af ​​en standardafvigelse af scoren (se venligst følgende afsnit for detaljer om MCID). For vores undersøgelse styrker vi derfor undersøgelsen til at detektere en forskel på 5,6 på 56-punkts LCI-totalscore, og vi antager en SD på 11 for den samlede score (Larsson, 2009 observerede SD på 9 og 11 for to forskellige tidspunkter) . Med de givne antagelser ville vi kræve 89 forsøgspersoner pr. gruppe, eller i alt 178 til en 2-prøve t-test. Mens analysen vil bruge en proportional odds logistisk regression, med et interval på 56 point kan udfaldsvariablen være tæt på normalfordelt, og effekten for den planlagte test forventes at være tæt på en t-test med 2 stikprøver på samme. data. Inkorporerer de planlagte interimsanalyser for hver 25 % af den samlede tilmelding, kræver undersøgelsen maksimalt i alt 203 forsøgspersoner. Forventer maksimalt 7-8 % af patienterne, der ikke længere skal følges op eller trækkes tilbage efter 9 måneder, og vi vil maksimalt indskrive 218 patienter for at nå målet på N=203 til analyse.