수술 전후 연속 말초 신경 차단으로 환상통을 감소시켜 절단 후 기능 개선: 국방부 자금 지원 다기관 연구

피험자는 2개의 신경주위 카테터(대퇴 및 좌골)를 받게 됩니다. 고주파 선형 배열 초음파 변환기를 사용하여 횡단면에서 표적 신경을 식별할 수 있습니다: 예상되는 절단 수준에 근접한 좌골 신경과 사타구니 주름에 있는 대퇴 신경. 각 삽입에 대해 생리 식염수가 바늘을 통해 주입되어 신경주위 공간을 열어 바늘 끝에서 3-5cm 떨어진 곳에 신경주위 카테터를 삽입할 수 있습니다. 카테터 위에서 바늘을 제거하고 카테터를 피부에 부착하고 폐색 드레싱으로 덮습니다. 국소 마취제(20mL, 리도카인 2%, 에피네프린 2.5μg/ml)를 각 카테터를 통해 주입합니다.

신경 차단은 국소 마취 주사 후 20분 동안 평가될 것이며 피험자가 각 표적 신경에 대한 적절한 피부 분포에서 차가운 온도(알코올 면봉)에 대한 감각이 감소했을 때 카테터 삽입이 성공한 것으로 간주됩니다. 카테터는 현장 책임자의 재량에 따라 리도카인 2%와 에피네프린 2.5µg/ml로 재주사할 수 있습니다.

치료군 할당(무작위화). 피험자는 다음 두 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다.

1. 실험: 총 7일 동안 부피바카인 0.3%(또는 로피바카인 0.5%)
2. 대조군: 부피바카인 0.1%(또는 로피바카인 0.2%) 1일 후 생리 식염수 추가 6일

무작위화는 무작위로 선택된 블록 크기 2 또는 4로 기관별로 계층화됩니다. 각 기관의 조사 약사는 무작위화 목록에 의해 결정된 대로 모든 연구 솔루션을 준비합니다. 마스킹 해제는 통계 분석이 완료될 때까지 발생하지 않습니다("트리플 마스킹"이라고 함).

신경주위 주입에 더하여, 피험자는 표준 치료 경구 및 정맥 수술 후 진통제를 받게 될 것입니다. 신경주위 주입은 수술실 또는 회복실에서 시작됩니다. 하지 카테터에 대한 연속 기초 주입 속도는 절단 위치에 따라 결정됩니다: 무릎 아래[대퇴부 3mL/h; 좌골 5mL/h] 및 무릎 위[대퇴부 5mL/h; 좌골 3mL/h]. 환자가 통제하는 볼루스 용량은 포함되지 않습니다.

수술 후 1일 아침, 국소 마취 저장소는 연구 주입물을 포함하는 새로운 저장소로 교체됩니다: 실험 그룹에 대한 추가 부피바카인 0.3%[대안: 로피바카인 0.5%]; 대조군의 일반 식염수. 피험자는 의학적으로 준비가 되면 연구 참여 및 매일 전화로 인한 제한 없이 휴대용 주입 펌프를 가지고 집으로 퇴원할 것입니다. 조기 이탈이 72시간 이전에 발생하는 경우, 대상자는 조사관과 협의할 수 있는 즉시 카테터를 교체하도록 선택할 수 있습니다(최소 72시간이 성공적인 치료 적용으로 간주됨).

카테터 삽입 7일 후, 피험자 또는 보호자는 전화를 통해 조사자가 제공한 지침에 따라 신경주위 카테터를 제거합니다.

결과 측정(끝점). 1차 종점은 수술 후 9개월의 이동성입니다(이동 능력 지수로 측정). 1차 분석은 두 치료 그룹을 비교합니다. 종말점은 부피바카인 0.3% 또는 0.1%[대체: 로피바카인 0.5% 또는 0.2%](수술 후 1일 아침)의 초기 주입 동안 기준선(수술 후 0일)에서 평가됩니다. 부피바카인 0.3%[대체: 로피바카인 0.5%] 또는 위약(수술 후 2일)의 두 번째 주입 동안, 주입 완료 후(수술 후 8일), 추적 기간(수술 후 1, 3, 6개월) , 9, 12).

설문지는 사지 통증의 여러 차원을 구분합니다.

잔여 사지("그루터기") 통증: 여전히 물리적으로 존재하는 사지 부분에 국한된 통증 감각 환상 사지 감각: 상실된 신체 부위와 관련된 비통증 감각 환상 사지 통증: 상실된 신체 부위와 관련된 통증 감각

병력에는 절단에 대한 적응증, 수술 사지의 병력(예: 이전 수술), 수술 전 사지 통증 수준(예: 최소, 평균, 최악 및 현재), 동반 질환, 약물 및 절단 수준. 또한 기준선에서 PTSD 체크리스트(PCL-C)를 적용합니다.

가설 1: 7일간의 고농도 수술 전후 CPNB로 외과적 절단 후 12개월 이내에 이동성이 상당히 증가할 것입니다(이동 능력 지수-5로 측정). 제안된 시험의 주요 결과 측정은 9개월 시점에서 발생합니다.

가설 2: 일반적이고 관습적인 진통제(세계보건기구 장애 평가 일정 2.0으로 측정)와 비교하여 7일간의 고농도 수술 전후 CPNB로 수술 절단 후 12개월 이내에 일반적인 신체 및 정서적 장애가 상당히 낮을 것입니다.

가설 3: 우울증은 7일 고농도 수술 전후 CPNB로 외과적 절단 후 12개월 이내에 일반적이고 관습적인 진통제(Beck Depression Inventory로 측정)와 비교하여 상당히 감소할 것입니다.

가설 4 & 5: 팬텀 및 절단단 통증은 7일 고농도 수술 전후 CPNB로 외과적 절단 후 12개월 이내에 일반적이고 관례적인 진통제와 비교하여 유의미하게 감소할 것입니다(짧은 통증 인벤토리 질문 1-4로 측정). . 현재/현재, 최악, 최소 및 평균 환상 통증은 간략한 통증 목록(약식)에 포함된 수치 평가 척도(NRS)를 사용하여 평가됩니다. 이러한 동일한 조치가 절단단 통증에도 포함될 것입니다. 추가 통증 관련 데이터. 통증이 없는 환상 감각, 환상지 통증 및 절단단 통증의 빈도 및 평균 지속 시간도 평가됩니다. 또한 NRS를 사용하여 다른 통증 위치/중증도를 평가합니다. 마지막으로, 마스킹 적절성을 조사하기 위해 피험자는 카테터 제거 다음 날 그들이 받았다고 생각하는 주입 유형(활성 약물 대 위약)에 대해 질문을 받게 됩니다.

가설 6: 아편유사제 소비는 일반적이고 관례적인 진통제(경구 모르핀 등가물로 측정)와 비교하여 7일 고농도 수술 전후 CPNB로 수술 절단 후 12개월 이내에 상당히 감소할 것입니다.

추가 진통제 사용은 모든 시점에서 기록됩니다.

데이터 수집. 피험자 인구 통계, 외과 및 CPNB 관리 데이터는 인터넷을 통해 각 등록 센터에서 안전하고 암호로 보호되고 암호화된 중앙 서버(RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio)로 업로드됩니다. 등록 센터에 관계없이 모든 과목에 대한 설문지는 University of California San Diego에서 전화로 관리됩니다. 치료 그룹 배정에 가려진 직원이 모든 평가를 수행합니다.

통계적 계획 및 데이터 분석 1차 분석은 연구 개입의 일부 이상을 받는 모든 무작위 환자가 분석에 포함되도록 치료 의도를 수정합니다. 모든 환자는 무작위 배정된 그룹에서 분석됩니다.

목표 1 - 이동성(H1). 비례 확률 가정이 유지되는 한(즉, , P-값 > 0.05 비례 확률 평가). 비례 배당률 가정이 성립하지 않는 경우 Wilcoxon 순위합 검정의 확장을 사용하여 그룹을 비교하여 공변량 조정을 허용합니다. 1차 분석은 총 LCI 점수(범위 0-56)를 사용하는 반면, 각각 7개의 질문으로 구성된 기본 및 고급 LCI 하위 척도는 2차로 간주됩니다. 추가 2차 분석은 동일한 결과에 대해 6개월 및 12개월 각각의 그룹을 비교합니다. 치료 효과가 6, 9, 12개월에 걸쳐 일관되지 않을 것으로 예상하기 때문에 반복 측정이나 종단 데이터 모델을 사용하지 않습니다.

목표 1 - 일반적인 신체 및 정서적 장애(H2). 우리는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 무작위화 후 1, 3, 6, 9 및 12개월 시점에 걸쳐 세계보건기구 장애 평가 일정 2(WHODAS2) 설문지로 측정한 일반 신체 및 정서적 장애에 대한 CPBN의 효과를 평가할 것입니다. 시간이 지남에 따라 주제 내 상관 관계를 설명합니다(자동 회귀 상관 관계 구조를 가정). 기준선 WHODAS2 점수는 치료 효과 추정치의 정확성을 얻기 위해 조정됩니다. 36개 항목에 대한 WHODAS2 전체 점수와 6개 하위 점수는 각 WHODAS에 대한 여러 수준의 난이도를 고려하는 복잡한 채점 알고리즘("항목 응답 이론"(IRT) 기반 채점이라고 함)을 사용하여 각 시험에 대해 계산됩니다. 2.0 항목. 그런 다음 점수는 쉽게 해석할 수 있도록 0(장애 없음)에서 100(완전한 장애) 척도로 변환됩니다.

목표 1 - 우울증(H3). BDI-II(Beck Depression Inventory)에 의해 측정된 바와 같이 기준선 BDI 점수 및 임상 부위를 조정하고 치료 그룹을 평가하기 위해 다중 선형 회귀 모델을 사용하여 무작위 배정 후 12개월에 우울증에 대한 CPBN의 효과를 평가할 것입니다. - 사이트별 상호 작용.

목표 2 - 환상 사지 통증(H4), 잔여 사지 통증(H5), 오피오이드 소비(H6). WHODAS2 점수 분석을 위해 위에 지정된 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 환상지 통증, 절단단 통증 및 오피오이드 소비 각각에 대한 CPBN의 효과를 평가합니다. 이 모델에서 우리는 모든 시간(수술 후 1, 2, 8일, 1, 3, 6, 9, 12개월)에 걸쳐 시간 상호 작용에 의해 치료 그룹을 평가하고 치료 그룹과 초기 시간(수술 후 1일) 사이의 상호 작용도 평가할 것입니다. , 2, 8) 대 늦은 시간(수술 후 1, 3, 6, 9, 12개월).

오피오이드 소비는 모델링 전에 관찰된 데이터에서 정규성을 달성하기 위해 로그 변환(또는 다른 적절한 변환)되고 각 시점에서 소비되는 오피오이드의 양으로 분석됩니다. 이러한 모델 전반에 걸쳐 우리는 치료 효과 추정치의 정확도를 개선하기 위해 공변량으로서 기준선 통증 점수 또는 오피오이드 소비를 조정할 것입니다.

중간 분석. 알파(효능, 매개변수 -4) 및 베타(무효, 감마 매개변수 -2)에 대한 그룹 순차 디자인 및 감마 지출 함수를 사용하여 계획된 등록의 각 25%에서 효능 및 무익에 대한 중간 분석을 수행할 것입니다.

샘플 크기 고려 사항. 우리는 0.05 유의 수준에서 90% 검정력으로 무작위 배정 후 9개월에 LCI-5의 1차 결과에서 그룹 간에 임상적으로 중요한 차이를 감지할 수 있도록 이 시험에 힘을 실었습니다. LCI에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)는 아직 결정되지 않았지만, 현재 문헌에 따르면 유사한 기기에 대한 MCID는 가능한 점수 범위의 약 10% 또는 유사하게 점수의 표준 편차의 약 절반입니다. (MCID에 대한 자세한 내용은 다음 단락을 참조하십시오). 따라서 우리 연구에서 우리는 56점 LCI 총점에서 5.6의 차이를 감지하기 위해 연구에 힘을 실어주고 총점에 대해 SD를 11로 가정합니다(Larsson, 2009는 두 개의 다른 시점에 대해 SD 9와 11을 관찰했습니다). . 주어진 가정에 따라 그룹당 89명의 피험자가 필요하거나 2-표본 t-검정의 경우 총 178명이 필요합니다. 분석은 비례 확률 로지스틱 회귀를 활용하지만 56포인트 범위에서 결과 변수는 정규 분포에 가까울 수 있으며 계획된 검정의 검정력은 동일한 대상에 대한 2-표본 t-검정의 검정력과 비슷할 것으로 예상됩니다. 데이터. 총 등록의 각 25%에서 계획된 중간 분석을 통합하면 연구에는 최대 총 203명의 피험자가 필요합니다. 최대 7-8%의 환자가 후속 조치 실패 또는 9개월까지 철회될 것으로 예상하여 분석을 위한 N=203의 목표를 달성하기 위해 최대 총 218명의 환자를 등록할 것입니다.