Melhorando o funcionamento pós-amputação diminuindo a dor fantasma com bloqueios perioperatórios contínuos de nervos periféricos: um estudo multicêntrico financiado pelo Departamento de Defesa

Os indivíduos receberão 2 cateteres perineurais: um femoral e um ciático. Com um transdutor de ultrassom linear de alta frequência, os nervos-alvo serão identificados em uma visão transversal: o nervo ciático proximal ao nível antecipado de amputação e o nervo femoral na dobra inguinal. Para cada inserção, solução salina normal será injetada através da agulha para abrir o espaço perineural, permitindo a inserção subsequente de um cateter perineural 3-5 cm além da ponta da agulha. A agulha será removida sobre o cateter e o cateter fixado na pele e coberto com curativos oclusivos. Anestésico local (20 mL, lidocaína 2% com epinefrina 2,5 µg/ml) será injetado através de cada cateter.

Os bloqueios nervosos serão avaliados 20 minutos após a injeção do anestésico local e as inserções do cateter serão consideradas bem-sucedidas quando os sujeitos apresentarem uma diminuição da sensação de temperatura fria (swabs com álcool) na distribuição cutânea apropriada para cada nervo alvo. Os cateteres podem ser rebolados com lidocaína 2% com epinefrina 2,5 µg/ml, a critério do Diretor do Centro.

Atribuição do grupo de tratamento (randomização). Os indivíduos serão randomizados para um dos dois grupos:

1. Experimental: bupivacaína 0,3% (ou ropivacaína 0,5%) por um total de 7 dias
2. Controle: bupivacaína 0,1% (ou ropivacaína 0,2%) por 1 dia seguido de soro fisiológico por mais 6 dias

A randomização será estratificada por instituição em tamanhos de bloco escolhidos aleatoriamente de 2 ou 4. Farmacêuticos investigativos em cada instituição prepararão todas as soluções do estudo conforme determinado pelas listas de randomização. O desmascaramento não ocorrerá até que a análise estatística seja concluída (denominado "mascaramento triplo").

Além das infusões perineurais, os indivíduos receberão analgésicos pós-operatórios orais e intravenosos padrão. As infusões perineurais serão iniciadas na sala de cirurgia ou recuperação. A taxa de infusão basal contínua para cateteres de membros inferiores será determinada pela localização da amputação: abaixo do joelho [femoral 3 mL/h; ciático 5 mL/h] e acima do joelho [femoral 5 mL/h; ciático 3 mL/h]. Nenhuma dose em bolus controlada pelo paciente será incluída.

Na manhã do primeiro dia de pós-operatório, os reservatórios de anestésico local serão substituídos por novos reservatórios contendo infusão do estudo: bupivacaína 0,3% adicional para o grupo Experimental [alternativa: ropivacaína 0,5%]; solução salina normal para o Grupo Controle. Os indivíduos terão alta para casa com bombas de infusão portáteis quando clinicamente prontos, sem restrição devido à participação no estudo e por telefone diariamente. Se o deslocamento prematuro ocorrer antes de 72 horas, o sujeito pode optar por substituir o cateter assim que puder ser combinado com os investigadores (um mínimo de 72 horas será considerado uma aplicação de tratamento bem-sucedida).

Sete dias após a inserção do cateter, os indivíduos ou seus cuidadores removerão os cateteres perineurais com instruções dadas por um investigador por telefone.

Medições de resultados (pontos finais). O ponto final primário será a mobilidade 9 meses após a cirurgia (medida com o Índice de Capacidades Locomotoras). As análises primárias irão comparar os dois grupos de tratamento. Os pontos finais serão avaliados no início (dia 0 do pós-operatório), durante a infusão inicial de bupivacaína 0,3% ou 0,1% [alternativa: ropivacaína 0,5% ou 0,2%] (manhã do dia 1 do pós-operatório); durante a segunda infusão de bupivacaína 0,3% [alternativa: ropivacaína 0,5%] ou placebo (dia 2 do pós-operatório), após a conclusão da infusão (dia 8 do pós-operatório) e o período de acompanhamento (meses 1, 3, 6 do pós-operatório , 9 e 12).

Os questionários irão diferenciar entre as múltiplas dimensões da dor nos membros:

Dor residual do membro ("coto"): sensações dolorosas localizadas na parte do membro ainda fisicamente presente Sensações do membro fantasma: sensações não dolorosas referidas à parte do corpo perdida Dor do membro fantasma: sensações dolorosas referidas à parte do corpo perdida

A história médica incluirá a indicação de amputação, história do membro cirúrgico (p. cirurgias anteriores), níveis de dor no membro pré-operatório (por exemplo, menos, média, pior e atual), comorbidades, medicamentos e nível de amputação. Além disso, aplicaremos o PTSD Checklist (PCL-C) na linha de base.

Hipótese 1: A mobilidade aumentará significativamente dentro dos 12 meses após uma amputação cirúrgica com um CPNB de alta concentração de 7 dias perioperatório em comparação com a analgesia usual e habitual (conforme medido com o Locomotor Capabilities Index-5). A medida de resultado primário do estudo proposto ocorrerá no período de 9 meses.

Hipótese 2: A incapacidade física e emocional geral será significativamente menor dentro dos 12 meses após uma amputação cirúrgica com 7 dias de CPNB perioperatório de alta concentração em comparação com analgesia usual e habitual (conforme medido com o Esquema de Avaliação de Incapacidade 2.0 da Organização Mundial da Saúde).

Hipótese 3: A depressão diminuirá significativamente dentro dos 12 meses após uma amputação cirúrgica com um CPNB perioperatório de alta concentração de 7 dias em comparação com a analgesia usual e habitual (conforme medido com o Inventário de Depressão de Beck).

Hipóteses 4 e 5: A dor fantasma e do membro residual diminuirá significativamente dentro dos 12 meses após uma amputação cirúrgica com um CPNB perioperatório de alta concentração de 7 dias em comparação com a analgesia usual e habitual (conforme medido com as perguntas 1-4 do Inventário Breve de Dor) . A dor fantasma atual/presente, pior, mínima e média será avaliada usando uma Escala de Avaliação Numérica (NRS) incluída no Inventário Breve de Dor (forma curta). Essas mesmas medidas também serão incluídas para a dor do membro residual. Dados adicionais relacionados à dor. A frequência e a duração média das sensações fantasmas não dolorosas, dor do membro fantasma e dor do membro residual também serão avaliadas. Além disso, outros locais/gravidade da dor serão avaliados usando o NRS. Por fim, para investigar a adequação do mascaramento, os indivíduos serão questionados no dia seguinte à remoção do cateter sobre o tipo de infusão que acreditam ter recebido (medicamento ativo versus placebo).

Hipótese 6: O consumo de opioides diminuirá significativamente nos 12 meses após uma amputação cirúrgica com CPNB perioperatório de alta concentração de 7 dias em comparação com analgesia usual e usual (medida em equivalentes de morfina oral).

O uso de analgésico suplementar será registrado em todos os momentos.

Coleção de dados. Os dados demográficos, cirúrgicos e de administração de CPNB do paciente serão carregados de cada centro de inscrição via Internet para um servidor central criptografado, protegido por senha e seguro (RedCap, Departamento de Pesquisa de Resultados, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Os questionários para todos os indivíduos, independentemente do centro de inscrição, serão administrados por telefone da Universidade da Califórnia em San Diego. A equipe mascarada para designação de grupo de tratamento realizará todas as avaliações.

Plano estatístico e análise de dados As análises primárias serão modificadas com intenção de tratar, de modo que todos os pacientes randomizados que recebam pelo menos parte da intervenção do estudo sejam incluídos nas análises. Todos os pacientes serão analisados ​​no grupo para o qual foram randomizados.

Objetivo 1 - Mobilidade (H1). Avaliaremos o efeito do tratamento de bloqueios nervosos periféricos contínuos (CPNB) versus terapia padrão no resultado primário do Índice de Capacidades Locomotoras (LCI) em 9 meses usando um modelo de regressão logística de chances proporcionais, desde que a suposição de chances proporcionais seja válida (ou seja, , P-valor > 0,05 avaliando chances proporcionais). Caso a suposição de chances proporcionais não seja válida, compararemos os grupos usando uma extensão do teste de soma de postos de Wilcoxon para permitir o ajuste de covariáveis. A análise primária usará a pontuação total do LCI (intervalo de 0 a 56), enquanto as subescalas básicas e avançadas do LCI, compostas por 7 questões cada, serão consideradas secundárias. Análises secundárias adicionais irão comparar os grupos em cada um dos 6 e 12 meses no mesmo resultado. Não usamos medidas repetidas ou modelos de dados longitudinais porque não esperamos que o efeito do tratamento seja consistente ao longo de 6, 9 e 12 meses.

Objetivo 1 - Incapacidade física e emocional geral (H2). Avaliaremos o efeito do CPBN na incapacidade física e emocional geral, conforme medido pelo questionário 2 (WHODAS2) da Organização Mundial da Saúde nos pontos de tempo 1, 3, 6, 9 e 12 meses após a randomização usando um modelo linear de efeitos mistos para explicar a correlação dentro do assunto ao longo do tempo (assumindo uma estrutura de correlação auto-regressiva). As pontuações iniciais do WHODAS2 serão ajustadas para obter precisão nas estimativas do efeito do tratamento. A pontuação geral WHODAS2 nos 36 itens e as 6 pontuações de subescala serão calculadas para cada exame usando o algoritmo de pontuação complexo (chamado pontuação baseada em "teoria de resposta ao item" (IRT)) que leva em consideração vários níveis de dificuldade para cada WHODAS item 2.0. As pontuações serão então convertidas em uma escala de 0 (sem incapacidade) a 100 (incapacidade total) para facilitar a interpretação.

Objetivo 1 - Depressão (H3). Avaliaremos o efeito do CPBN na depressão 12 meses após a randomização, conforme medido pelo Inventário de Depressão de Beck (BDI-II) usando um modelo de regressão linear múltipla para ajustar os escores basais do BDI e o local clínico, bem como avaliar o grupo de tratamento -interação por site.

Objetivo 2 - Dor no membro fantasma (H4), Dor no membro residual (H5), consumo de opioides (H6). Avaliaremos o efeito do CPBN em cada dor do membro fantasma, dor no membro residual e consumo de opioides ao longo do tempo usando modelos lineares de efeitos mistos conforme especificado acima para análise do escore WHODAS2. Nesses modelos, avaliaremos a interação grupo-tratamento por tempo ao longo de todos os tempos (dias pós-operatórios 1, 2, 8, meses 1, 3, 6, 9, 12) e também a interação entre grupo de tratamento e tempos iniciais (dias pós-operatórios 1 , 2, 8) versus tempos tardios (meses pós-operatórios 1, 3, 6, 9, 12).

O consumo de opioides será transformado em log (ou outra transformação apropriada) para atingir a normalidade nos dados observados antes da modelagem e será analisado como a quantidade de opioides consumidos em cada ponto de tempo. Ao longo desses modelos, ajustaremos o escore basal de dor ou o consumo de opioides como uma covariável para melhorar a precisão das estimativas do efeito do tratamento.

Análises provisórias. Conduziremos análises provisórias para eficácia e futilidade a cada 25% de inscrição planejada usando um design sequencial de grupo e função de gasto gama para alfa (eficácia, parâmetro -4) e beta (futilidade, parâmetro gama -2).

Considerações sobre o tamanho da amostra. Nós potencializamos este estudo para ser capaz de detectar uma diferença clinicamente importante entre os grupos no resultado primário do LCI-5 em 9 meses após a randomização com poder de 90% no nível de significância de 0,05. Embora a diferença clinicamente importante mínima (MCID) para o LCI permaneça indeterminada, a literatura atual sugere que o MCID para instrumentos semelhantes é cerca de 10% do intervalo possível das pontuações, ou então, da mesma forma, cerca de metade de um desvio padrão da pontuação (consulte o parágrafo a seguir para obter detalhes sobre o MCID). Para o nosso estudo, portanto, fortalecemos o estudo para detectar uma diferença de 5,6 na pontuação total do LCI de 56 pontos e assumimos um SD de 11 para a pontuação total (Larsson, 2009 observou SD de 9 e 11 para dois pontos de tempo diferentes) . Com as suposições dadas, precisaríamos de 89 indivíduos por grupo, ou um total de 178 para um teste t de 2 amostras. Embora a análise utilize uma regressão logística de probabilidades proporcionais, com um intervalo de 56 pontos, a variável de resultado pode estar próxima da distribuição normal e espera-se que o poder do teste planejado seja próximo ao de um teste t de 2 amostras no mesmo dados. Incorporando as análises intermediárias planejadas a cada 25% da inscrição total, o estudo requer um total máximo de 203 indivíduos. Esperando um máximo de 7-8% de pacientes perdidos no acompanhamento ou retirados em 9 meses, vamos inscrever um total máximo de 218 pacientes para atingir a meta de N = 203 para análise.