周術期の連続末梢神経ブロックによる幻肢痛の減少による切断後の機能の改善：国防総省が資金提供した多施設共同研究

被験者は、2つの神経周囲カテーテルを受け取ります：大腿および坐骨。 高周波リニアアレイ超音波トランスデューサを使用すると、横断面図でターゲットの神経が識別されます。切断の予想されるレベルに近い坐骨神経と、鼠径部の折り目の大腿神経です。 挿入ごとに、針を介して生理食塩水を注入して神経周囲腔を開き、針の先端から 3 ～ 5 cm 先の神経周囲カテーテルをその後挿入できるようにします。 針はカテーテルから取り除かれ、カテーテルは皮膚に固定され、閉塞包帯で覆われます。 局所麻酔薬 (20 mL、エピネフリン 2.5 μg/ml を含むリドカイン 2%) を各カテーテルから注入します。

神経ブロックは、局所麻酔薬注射の20分後に評価され、カテーテル挿入は、対象が各標的神経の適切な皮膚分布で低温（アルコールスワブ）に対する感覚が低下した場合に成功したと見なされます。 カテーテルは、サイト管理者の裁量で、エピネフリン 2.5 µg/ml を含むリドカイン 2% で再注入することができます。

治療グループの割り当て (無作為化)。 被験者は、次の 2 つのグループのいずれかに無作為に割り付けられます。

1. 実験: ブピバカイン 0.3% (またはロピバカイン 0.5%) を合計 7 日間
2. コントロール: ブピバカイン 0.1% (またはロピバカイン 0.2%) を 1 日間、続いて生理食塩水をさらに 6 日間投与

無作為化は、無作為に選択された2または4のブロックサイズで施設ごとに階層化されます。各施設の調査薬剤師は、無作為化リストによって決定されるすべての研究ソリューションを準備します。 統計分析が完了するまで、マスク解除は行われません (「トリプル マスキング」と呼ばれます)。

神経周囲注入に加えて、被験者は標準的なケアの経口および静脈内術後鎮痛薬を受け取ります。 神経周囲注入は、手術室または回復室で開始されます。 下肢カテーテルの連続基礎注入速度は、切断部位によって決定されます。坐骨 5 mL/h] および膝上 [大腿 5 mL/h;坐骨神経痛 3 mL/h]。 患者管理のボーラス投与量は含まれません。

術後 1 日目の朝、局所麻酔薬リザーバーを研究注入液を含む新しいリザーバーに交換します。実験グループには追加のブピバカイン 0.3% [代替: ロピバカイン 0.5%]。コントロール グループの生理食塩水。 被験者は、研究への参加による制限なしに、医学的に準備ができたら携帯用注入ポンプで家に退院し、毎日電話をかけます。 72 時間前に早期の脱落が発生した場合、被験者は治験責任医師との調整ができ次第、カテーテルを交換することを選択できます (最低 72 時間は治療適用の成功と見なされます)。

カテーテル挿入の 7 日後、対象者また​​はその世話人は、調査員の電話による指示に従って神経周囲カテーテルを取り外します。

結果の測定 (エンドポイント)。 主要エンドポイントは、手術後 9 か月の可動性です (自発運動能力指数で測定)。 一次分析では、2 つの治療群を比較します。 エンドポイントは、ベースライン (術後 0 日目)、ブピバカイン 0.3% または 0.1% [代替: ロピバカイン 0.5% または 0.2%] (術後 1 日目の朝) の初回注入時に評価されます。ブピバカイン 0.3% [代替: ロピバカイン 0.5%] またはプラセボ (術後 2 日目) のいずれかの 2 回目の注入中 (術後 8 日目)、注入の完了後 (術後 8 日目)、および追跡期間 (術後 1、3、6 か月) 、9、および 12)。

アンケートは、四肢の痛みの複数の側面を区別します。

残存肢 (「切り株」) の痛み: 物理的にまだ存在する四肢の部分に局在する痛みを伴う感覚 幻肢の感覚: 失われた身体の部分に関連する痛みのない感覚 幻肢の痛み: 失われた身体の部分に関連する痛みを伴う感覚

病歴には、切断の適応症、四肢の手術歴が含まれます (例: 以前の手術)、術前の四肢の痛みのレベル (例えば、最小、平均、最悪、現在)、併存疾患、投薬、および切断レベル。 さらに、ベースラインで PTSD チェックリスト (PCL-C) を適用します。

仮説 1: 7 日間の高濃度周術期 CPNB による外科的切断後 12 か月以内に、通常および慣習的な鎮痛と比較して可動性が大幅に向上します (自発運動能力指数 5 で測定)。 提案された試験の主要な結果の測定は、9 か月の時点で行われます。

仮説 2: 一般的な身体的および感情的な障害は、7 日間の高濃度周術期 CPNB による外科的切断後 12 か月以内に、通常および慣習的な鎮痛と比較して大幅に軽減されます (世界保健機関の障害評価スケジュール 2.0 で測定)。

仮説 3: 7 日間の高濃度の周術期 CPNB による外科的切断後 12 か月以内に、通常および慣習的な鎮痛と比較して、うつ病は大幅に減少します (Beck Depression Inventory で測定)。

仮説 4 & 5: 7 日間の高濃度の周術期 CPNB による外科的切断後 12 か月以内に、通常および慣習的な鎮痛と比較して、幻肢および残存肢の痛みが大幅に減少します (簡単な痛みのインベントリの質問 1-4 で測定)。 . 現在/現在、最悪、最小、および平均の幻肢痛は、簡易疼痛目録 (短い形式) に含まれる数値評価尺度 (NRS) を使用して評価されます。 これらの同じ措置は、残りの四肢の痛みにも含まれます。 追加の痛み関連データ。 痛みのない幻覚、幻肢痛、および残存肢痛の頻度と平均持続時間も評価されます。 さらに、他の痛みの場所/重症度は、NRS を使用して評価されます。 最後に、マスキングの妥当性を調査するために、被験者は、カテーテル除去の翌日に、彼らが受けたと信じている注入の種類について質問されます (実薬 vs. プラセボ)。

仮説 6: オピオイド消費量は、7 日間の高濃度周術期 CPNB による外科的切断後 12 か月以内に、通常および慣習的な鎮痛剤と比較して大幅に減少します (経口モルヒネ当量で測定)。

追加の鎮痛剤の使用は、すべての時点で記録されます。

データ収集。 被験者の人口統計、手術、および CPNB の管理データは、インターネットを介して各登録センターから、パスワードで保護され、暗号化された安全な中央サーバー (RedCap、成果研究部門、クリーブランド クリニック、オハイオ州クリーブランド) にアップロードされます。 登録センターに関係なく、すべての科目のアンケートは、カリフォルニア大学サンディエゴ校から電話で管理されます。 治療グループの割り当てをマスクしたスタッフがすべての評価を行います。

統計計画およびデータ分析 一次分析は、研究介入の少なくとも一部を受ける無作為化されたすべての患者が分析に含まれるように、意図的に治療するように変更されます。 すべての患者は、無作為化されたグループで分析されます。

目標 1 - 機動性 (H1)。 比例オッズの仮定が成り立つ限り（すなわち、 、比例オッズを評価する P 値 > 0.05)。 比例オッズの仮定が成り立たない場合は、共変量調整を可能にするウィルコクソン順位和検定の拡張を使用してグループを比較します。 一次分析では合計 LCI スコア (範囲 0 ～ 56) が使用されますが、基本および高度な LCI サブスケール (それぞれ 7 つの質問で構成される) は二次として考慮されます。 追加の二次分析では、同じ結果について 6 か月と 12 か月ごとにグループを比較します。 治療効果が 6 か月、9 か月、12 か月にわたって一貫しているとは予想できないため、反復測定や縦断的データ モデルは使用しません。

目標 1 - 一般的な身体的および感情的な障害 (H2)。 線形混合効果モデルを使用して、無作為化後 1、3、6、9、および 12 か月の時点で世界保健機関障害評価スケジュール 2 (WHODAS2) アンケートによって測定される、一般的な身体的および感情的障害に対する CPBN の効果を評価します。時間の経過に伴う被験者内相関を説明するため (自己回帰相関構造を想定)。 ベースラインの WHODAS2 スコアは、治療効果の推定値の精度を高めるために調整されます。 36 項目にわたる WHODAS2 の総合スコアと 6 つのサブスケール スコアは、各 WHODAS の複数の難易度レベルを考慮した複雑なスコアリング アルゴリズム (「項目応答理論」(IRT) ベースのスコアリングと呼ばれる) を使用して、各試験について計算されます。 2.0アイテム。 スコアは、解釈を容易にするために、0 (障害なし) から 100 (完全な障害) のスケールに変換されます。

目標 1 - うつ病 (H3)。 ベースラインのBDIスコアと臨床部位を調整し、治療群を評価するために、多重線形回帰モデルを使用してBeck Depression Inventory（BDI-II）で測定された無作為化後12か月でのうつ病に対するCPBNの効果を評価します。 -サイトごとの相互作用。

目標 2 - 幻肢痛 (H4)、残存肢痛 (H5)、オピオイド消費 (H6)。 WHODAS2スコアの分析のために上記で指定した線形混合効果モデルを使用して、幻肢痛、残存肢痛、およびオピオイド消費のそれぞれに対するCPBNの効果を経時的に評価します。 これらのモデルでは、すべての時間 (術後 1、2、8、1、3、6、9、12 か月) にわたる時間の相互作用によって治療群を評価し、治療群と初期の時間 (術後 1 日) の間の相互作用も評価します。 、2、8) 対後期 (術後 1、3、6、9、12 か月)。

オピオイドの消費量は、モデル化の前に観察されたデータの正規性を達成するために対数変換 (または他の適切な変換) され、各時点で消費されたオピオイドの量として分析されます。 これらのモデル全体を通して、ベースラインの疼痛スコアまたはオピオイド消費量を共変量として調整し、治療効果推定の精度を向上させます。

中間分析。 アルファ (有効性、パラメータ -4) とベータ (無効性、ガンマ パラメータ -2) のグループ逐次設計とガンマ消費関数を使用して、計画された登録の 25% ごとに有効性と無効性の中間分析を行います。

サンプルサイズの考慮事項。 0.05 の有意水準で 90% の検出力で無作為化後 9 か月で、LCI-5 の主要な結果に関するグループ間の臨床的に重要な違いを検出できるように、この試験に力を入れました。 LCI の臨床的に重要な最小差 (MCID) は未定のままですが、現在の文献では、同様の機器の MCID はスコアの可能な範囲の約 10%、または同様に、スコアの標準偏差の約半分であることが示唆されています。 (MCID の詳細については、次の段落を参照してください)。 したがって、私たちの研究では、56ポイントのLCI合計スコアで5.6の差を検出するように研究を強化し、合計スコアのSDを11と仮定します（Larsson、2009年は、2つの異なる時点で9と11のSDを観察しました） . 与えられた仮定では、グループごとに 89 人の被験者、または 2 標本 t 検定の合計で 178 人の被験者が必要になります。 分析では比例オッズ ロジスティック回帰が使用されますが、56 ポイントの範囲では、結果変数は正規分布に近い可能性があり、計画された検定の検出力は同じ 2 標本 t 検定の検出力に近いと予想されます。データ。 総登録者数の 25% ごとに計画された中間分析を組み込むと、研究には最大で合計 203 人の被験者が必要になります。 追跡不能または 9 か月までに離脱した患者の最大 7 ～ 8% を想定して、分析の N=203 という目標を達成するために、最大合計 218 人の患者を登録します。